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2008 年度 実績報告書

敗血症進展における肝細胞増殖因子による生体防御機構とその分子基盤解析

研究課題

研究課題/領域番号 20590398
研究機関大阪大学

研究代表者

水野 信哉  大阪大学, 医学系研究科, 助教 (10219644)

キーワードHGF / c-Met / 敗血症 / マクロファージ / 高サイトカイン血症 / 多臟器不全 / HO-1 / 分子機構
研究概要

様々な感染症により惹起される敗血症は近年増加しており、多臓器不全に至る症例では致死率が高い。以上の病態はIL-I,IL-6,IL-18などの炎症性サイトカインを介した全身性炎症反応症候群(SIRS)によって惹起される。一方、生体には敗血症の進展を阻害する生体防御機構が備わっており、たとえば炎症時に誘導されるヘムオキシゲナーゼ1(HO-1)はSIRS病態を制御することで多臓器不全の進行を遅延させることが知られている。そこで今回、エンドトキシン(LPS)により敗血症を惹起したマウスを用いて、炎症病態におけるHGFによるHO-1誘導促進の可能性と、その意義について解析を行った。
健常マウスにLPSを投与したところ、血中IL-1,IL-6,IL-18濃度が著しく上昇した。LPS投与後腎臓、肺、肝臓を組織学的に精査したところ、各臓器ともに炎症像、血栓形成といった所見が顕著に観察され、これに一致して多臓器不全が進行した。そこで、LPS処置マウスにHGFを投与したところ,LPS投与後尿細管上皮、肺・肝のマクロファージでのHO-1発現が高まること、HGFはLPSによるHO-1発現をさらに数倍に高める事が明らかとなった。以上に一致して、LPSによる血中IL-1,IL-6,IL-18濃度の上昇はHGFにより顕著に抑制された。その結果、各臓器のinjury scoreはHGF投与群では有意に低下していた。最後にHGFによるHO-1産生促進の意義を明らかにする目的でLPS投与マウスに、HGFとともにHO-1阻害剤(SnPP)を皮下投与した。その結果、HGFによるIL-1,IL-6,IL-18産生阻害効果はHO-1阻害剤により解除される事が明らかとなった。HGFはLPSマウスに必見される腎・肺・肝の組織傷害を強く抑制するが、このような臓器保護作用はHO-1阻害剤によって減弱されていた。
今回の解析から、HGFはLPSが標的とするマクロファージに作用してIL-1,IL-6,IL-18産生を抑制することが浮きぼりとなった。即ち、HGFは敗血症初期相ではHO-1と連携して、SIRSを特徴づける高サイトカイン血症そのものを阻止する事により、来るべき多臓器不全の発症を事前にブロックしていると考えられる。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2009 2008

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件) 学会発表 (4件)

  • [雑誌論文] Hepatocyte growth factor prevents multiple organ injuries in endotoxemicmice through a heme oxygenase-dependent mechanism.2009

    • 著者名/発表者名
      Kamimoto-M, Mizuno-S, Matsumoto-K, Nakamura-T
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Communs 380

      ページ: 333-337

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Kamimoto M, Mizuno S and Nakamura T : Reciprocal regulation of IL-6and Il-10 balance by HGF via recruitment of HO-1 in raacrophages forattenuation of hepatic injury in a mouse model of endotoxemia.2009

    • 著者名/発表者名
      Kamimoto-M, Mizuno-S, Nakamura-T
    • 雑誌名

      Int J Mol Med (In press)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] HGF, as a renotrophic and anti-fibrotic regulator in chronic renal disease.2008

    • 著者名/発表者名
      Mizuno s, Matsumoto-K, Nakamura-T
    • 雑誌名

      Front Biosci 13

      ページ: 7072-7086

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The possible involvement of tensin2 in the expression and extension of nephrinby glomerular podocytes in mice.2008

    • 著者名/発表者名
      Kato-T, Mizuno-S, Taketo-MM, Kurosawa-T
    • 雑誌名

      Biomed Res 29

      ページ: 279-287

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Intranasal HGF administration ameriorates the physiological andmorphological changes in lung emphysema.2008

    • 著者名/発表者名
      Hegab-AE, Kubo-H, Yamaya-M, Asada-M, He-M, Fujino-N, Mizuno-S, Nakamura T
    • 雑誌名

      Mol Therapy 16

      ページ: 1417-1426

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inhibition of tubular cell proliferation by neutralizing endogenous HGF leads to renal hypoxia and bone marrow-derived cell engraftment in acuterenal failure2008

    • 著者名/発表者名
      Ohnishi-H, Mizuno-S, dNakamura-T
    • 雑誌名

      Am J Physiol 294

      ページ: F326-335

    • 査読あり
  • [学会発表] 敗血症マウスにおけるHGFによる急性肺傷害の発症阻止とその分子基盤2009

    • 著者名/発表者名
      神元幸、水野信哉、中村敏一
    • 学会等名
      第8回日本再生医療学会
    • 発表場所
      東京都
    • 年月日
      2009-03-05
  • [学会発表] HGFによるポドサイトでのネフリン発現増強を介した蛋白尿発症制御2009

    • 著者名/発表者名
      加藤貴史、水野信哉、中村敏一
    • 学会等名
      第8回日本再生医療学会
    • 発表場所
      東京都
    • 年月日
      2009-03-05
  • [学会発表] HGFによるマクロファージでの翻訳後修飾を介したHO-1誘導促進とその生理的意義2008

    • 著者名/発表者名
      神元幸, 水野信哉, 中村敏一
    • 学会等名
      第81回日本生化学会大会・第31回日本分子生物学会年会合同大会
    • 発表場所
      神戸市
    • 年月日
      20081211-20081212
  • [学会発表] HGFによるポドサイトの機能促進を介した蛋白尿制御機構2008

    • 著者名/発表者名
      加藤貴史, 水野信哉, 中村敏一
    • 学会等名
      第81回日本生化学会大会・第31回日本分子生物学会年会合同大会
    • 発表場所
      神戸市
    • 年月日
      2008-12-10

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公開日: 2010-06-11   更新日: 2016-04-21  

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