敗血症進展における肝細胞増殖因子による生体防御機構とその分子基盤解析

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20590398
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 水野 信哉 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (10219644)
• 連携研究者: 中村 敏一 大阪大学, 先端科学イノベーションセンター, 特任教授 (00049397)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: HGF / c-Met / 多臓器不全 / 敗血症 / 炎症性サイトカイン / マクロファージ

研究概要

敗血症病態ではHGFは炎症の場となるマクロファージに直接作用し、NF-κB活性化制御とともに炎症性サイトカインの産生を転写レベルで抑制する事が判明した。この際、HGFは抗炎症因子であるヘムオキシゲナーゼ1の発現を介して、急性腎不全、肺傷害、肝炎の発症を顕著に抑制する事がマウス敗血症モデルを用いた解析から明らかとなった。今回の検討から、マクロファージでのHGF-ヘムオキシゲナーゼ1経路の活性化が敗血症の病態改善に有効な治療戦略になる事が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Recombinant human HGF, but not rat HGF, elicits glomerular injury and albuminuria in normal rats via an immune complex-dependent mechanism. (2011)
  • 著者名/発表者名: Mizuno S, Ikebuch F, Fukuta K, Kato T. Matsumoto K, Adachi K, Abe. Nakamura.
  • 雑誌名: Clin Exp Pharmacol Physiol 38 ページ: 192-201
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preser.ations of nephrin and synaptopodin by HGF in podocytes for the attenuations of foot process injury and albuminuria in nephritic mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato Y., Mizuno S, Nakamura T.
  • 雑誌名: Nephrology 16 ページ: 310-318
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disco.ery of hepatocyte growth factor (HGF) and its significance for cell biology, life sciences and clinical medicine. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Mizuno S.
  • 雑誌名: Proc. Japan Acad. Series-B 86 ページ: 588-610
  • 査読あり
• [雑誌論文] The decreases of nephrin and nuclear WT1 in podocytes may cause albuminuria during the experimental sepsis in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kato T., Mizuno S, Kamimoto M.
  • 雑誌名: Biomed Res 1 ページ: 363-369
  • 査読あり
• [雑誌論文] Attenuation of ischemic myocardial injury and dysfunction by cardiac fibroblast-derived factor(s). (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakazato K, Naganuma W, Ogawa K, Yaoita H, Mizuno S, Nakamura T, Maruyama Y.
  • 雑誌名: Fukushima J Med Sci 56 ページ: 1-16
  • 査読あり
• [雑誌論文] Type 2a sodium-phosphate co-transporter serves as a histological predictor of renal dysfunction and tubular apical damage in the kidneys of septic mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kamimoto M, Mizuno S, Ohnishi H, Mizuno-Horikawa Y.
  • 雑誌名: Biomed Res 30 ページ: 251-258
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systemic NK4 gene therapy inhibits tumor growth and metastasis of melanoma and lung carcinoma in syngeneic mouse tumor models. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kishi Y, Kuba K, Nakamura T, Wen J, Suzuki Y, Mizuno S, Nukiwa T, Matsumoto K, Nakamura T.
  • 雑誌名: Cancer Sci 100 ページ: 1351-1358
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tryptophan 2,3-dioxygenase is a key modulator of physiological neugenesis and anxiety-related behavior in mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kanai M, Funakoshi H, Takahashi H, Hayakawa T, Mizuno S, Matsumoto K, Nakamura T.
  • 雑誌名: Mol Brain 2 ページ: 8-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reciprocal regulation of IL-6 and Il-10 balance by HGF via recruitment of HO-1 in macrophages for attenuation of hepatic injury in a mouse model of endotoxemia. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kamimoto M, Mizuno S, Nakamura T.
  • 雑誌名: Int J Mol Med 24 ページ: 161-170
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor prevents multiple organ injuries in endotoxemic mice through a heme oxygenase-dependent mechanism. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kamimoto M, Mizuno S, Matsumoto K, Nakamura T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Communs 380 ページ: 333-337
  • 査読あり
• [雑誌論文] HGF, as a renotrophic and anti-fibrotic regulator in chronic renal disease. (2008)
  • 著者名/発表者名: Mizuno S, Matsumoto K, Nakamura T.
  • 雑誌名: Front Biosci 13 ページ: 7072-7086
  • 査読あり
• [雑誌論文] The possible involvement of tensin2 in the expression and extension of nephrin by glomerular podocytes in mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Mizuno-S, Taketo MM, Kurosawa T.
  • 雑誌名: Biomed Res 29 ページ: 279-287
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intranasal HGF administration ameriorates the physiological and morphological changes in lung emphysema, (2008)
  • 著者名/発表者名: Hegab-AE, Kubo-H, Hayama-M, Asada-M, He-M, Mizuno-S, Nakamura-T.
  • 雑誌名: Mol Therapy 16 ページ: 1417-1426
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of tubular cell proliferation by neutralizing endogenous HGF leads to renal hypoxia and bone marrow-derived cell engraftment in renal failure of mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi H, Mizuno S, Nakamura T.
  • 雑誌名: Am J Physiol 294 ページ: F326-F335
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gelfand EW and Kanehiro A : Growth factors temporally associate with airway responsiveness and inflammation in allergen-exposed mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ito W, Tanimoto M, Ono K, Mizuno S, Yoshida A, Koga H, Fuchimoto Y, Kondo N, Tanimoto Y, Kiura K, Matsumoto K, Kataoka M, Nakamura T.
  • 雑誌名: Int Arch Allergy Immunol 145 ページ: 324-339
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor (HGF), an endogenous pulmotrophic regulator, for the rescue of acute and chronic lung diseases.
  • 著者名/発表者名: Mizuno S, Ohnishi H, Nakamura T.
  • 雑誌名: Cell Signaling Transduction Therapy in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor (HGF) for a cell-signal-based therapy during acute and chronic liver diseases.
  • 著者名/発表者名: Oka K, Fukuta K, Mizuno S.
  • 雑誌名: Cell Signaling Transduction Therapy. in press
  • 査読あり
• [学会発表] 骨髄由来DCの遊走およびサイトカイン産生に対するHGFの調節作用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大西浩之, 岡清政, 水野信哉, 中村敏一
  • 学会等名: 第83回日本生化学学会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] 急性腎不全マウスモデルでの病態進展に伴うHGF標的細胞の変遷とその意義 (2010)
  • 著者名/発表者名: 水野信哉, 大西浩之, 神元幸, 中村敏一
  • 学会等名: 第83回日本生化学学会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] リコビナントヒトHGFは免疫複合体の沈着を介して健常ラットに蛋白尿を惹起する (2010)
  • 著者名/発表者名: 水野信哉, 池渕文彩, 福田一弘, 加藤貴史, 安達喜一, 松本邦夫, 中村敏一
  • 学会等名: 第9回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 広島市
  • 年月日: 2010-03-18
• [学会発表] 内因性HGFによる胆管上皮細胞の代償性成長を介した胆管硬化症の進展制御機構の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 水野信哉、中村敏一
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2009-10-23
• [学会発表] 培養マクロファージを用いたHGFによるHMGB1放出抑制とその分子機構の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 神元幸、水野信哉、中村敏一
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2009-10-23
• [学会発表] HGFによるカテプシンLの誘導抑制とその意義:糸球体傷害モデルを用いた解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 加藤貴史、水野信哉、中村敏一
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2009-10-23
• [学会発表] 敗血症マウスにおけるHGFによる急性肺傷害の発症阻止とその分子基盤 (2009)
  • 著者名/発表者名: 神元幸、水野信哉、中村敏一
  • 学会等名: 第8回日本再生医療学会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2009-03-05
• [学会発表] HGFによるポドサイトでのネフリン発現増強を介した蛋白尿発症制御 (2009)
  • 著者名/発表者名: 加藤貴史、水野信哉、中村敏一
  • 学会等名: 第8回日本再生医療学会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2009-03-05
• [学会発表] HGFによるマクロファージでの翻訳後修飾を介したHO-1誘導促進とその生理的意義 (2008)
  • 著者名/発表者名: 神元幸、水野信哉、中村敏一
  • 学会等名: 第81回日本生化学会大会.第31回日本分子生物学会年会合同大会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 20081211-20081212
• [学会発表] HGFによるポドサイトの機能促進を介した蛋白尿制御機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 加藤貴史、水野信哉、中村敏一
  • 学会等名: 第81回日本生化学会大会.第31回日本分子生物学会年会合同大会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2008-12-10
• [図書] Gene Therapy for HGF Supplementation in the Rescue of Intractable Diseases. In "Gene Therapy : Types, Vectors and Developments".
  • 著者名/発表者名: Mizuno-S, Nakamura-T.
  • 出版者: NOVA Science Publisher, Hauppauge.(New York)(in press)
• [図書] Hepatocyte growth factor (HGF) : Cardiotrophic roles and potential therapeutics for cardio.ascular disease. In : "Coronary Stent Restenosis".
  • 著者名/発表者名: Mizuno S, Nakamura T.
  • 出版者: Edited Ion Tintoiuin(in press)