血管内皮細胞表面分子の内在化誘導による阻害

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20590399
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 楢崎 雅司 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (00467573)
• 研究分担者: 田中 敏郎 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (40273651) ; 緒方 篤 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (90309451)
• キーワード: 癌 / 発現制御 / 受容体 / 薬理学 / 血管内皮細胞 / Neuropilin / 内在化

研究概要

癌の増大過程では栄養補給路である血管新生を必ず伴う。本研究では血管内皮細胞表面受容体の阻害による血管新生の制御を試みている。血管内皮細胞表面の受容体に結合したサイトカインなどのリガンドは、受容体を介して信号を伝達すると同時に受容体を内在化(internalization)させ細胞表面から受容体を消失させる。これはリガンド結合後の生理的仕組みである。この現象を人工的に起こすことができれば受容体阻害剤となる。一般的に受容体を人工的に内在化させることにより阻害する薬を「internalization inducer(くり込み薬)」と呼ぶことを提案し、従来の拮抗的阻害剤と異なる新分野の阻害剤を開拓していく予定である。
これまでの研究で、ある種の硫酸多糖類は血管内皮細胞表面の特定の受容体(本研究課題ではNeuropilin-1)を内在化させ細胞表面から消失させることを明らかにしてきた。実際、内在化によって表面からNeuropilin-1が消失した結果、そのリガンドであるVEGF165の血管内皮細胞表面への結合が減少していた。さらにin vivoでの実験として硫酸多糖類投与下ではVEGF165によって誘導される新生血管は阻害されることをマトリゲルアッセイを用いて示した。MOPC315細胞株をBALB/cマウスに移植して、硫酸多糖類を腹腔内投与すると、コントロール多糖類投与群と比べて腫瘍内部のCD31陽性血管内皮細胞の減少と、腫瘍径、腫瘍重量の減少を認め、in vivo腫瘍モデルでも硫酸多糖類が抗血管新生作用を示し、さらに抗腫瘍作用を有することを証明した。
また、硫酸多糖類以外の分子をスクリーニングすることによって、新たな「くり込み薬」となる候補分子を見つけており、現在その作用を詳細に解析中である。

研究成果

• [雑誌論文] Sustained response to tocilizumab, anti-interleukin-6 receptorantibody, in two patients with refractory relapsing polychondritis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawai M, Hagihara K, Hirano T, Shima Y, Kuwahara Y, Arimitsu J, Narazaki M, Ogata A, Kawase I, Kishimoto T, Tanaka T.
  • 雑誌名: Rheumatology(Oxford) 48(3) ページ: 318-319
  • 査読あり
• [雑誌論文] Etanercept improved primary biliary cirrhosis associated withrheumatoid arthritis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ogata A, Terabe F, Nakanishi K, Kawai M, Kuwahara Y, Hirano T, Arimitsu J, Hagihara K, Shima Y, Narazaki M, Tanaka T, Kawase I.
  • 雑誌名: Joint Bone Spine 76(1) ページ: 105-107
  • 査読あり
• [雑誌論文] What kind of durometer is best suited for the assessment ofskin disease in systemic sclerosis? Comment on the article by Kissin et al. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara Y, Shima Y, Kawai M, Hagihara K, HiranoT, Arimitsu J, Narazaki M, Ogata A, Tanaka T, Kawase I, Ogiwara A.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 59(4) ページ: 601
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sulfated polysaccharides identified as inducers of neuropilin-1internalization and functional inhibition of VEGF165 and semaphorin3A. (2008)
  • 著者名/発表者名: Narazaki M, Segarra M, Tosato G.
  • 雑誌名: Blood 27(4) ページ: 777-784
  • 査読あり
• [学会発表] Ligands for scavenger receptor identified as inducers of Neuropilin-1 internalization and functional inhibition of VEGF165and Sema3A. (2009)
  • 著者名/発表者名: Narazaki M, Segarra M, Tanaka T, Tosato G.
  • 学会等名: Keystone Symposia Angiogenesis and Lymphangio genes is in Cancer
  • 発表場所: Big Sky Resort, Montana, USA
  • 年月日: 2009-01-08
• [備考]
  • URL: http://www.med.osaka-:u.ac.jp/pub/imed3/lab_2/page6/kurikomi.html