| 研究課題/領域番号 |
20590450
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| 研究機関 | 札幌医科大学 |
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研究代表者 |
横田 伸一 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (10325863)
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| 研究分担者 |
藤井 暢弘 札幌医科大学, 医学部, 教授 (90133719)
岡林 環樹 札幌医科大学, 医学部, 講師 (10359995)
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| キーワード | 細菌 / 免疫学 / 感染症 / 細胞内情報伝達 / 自然免疫 / 発癌 / 炎症 |
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| 研究概要 |
Helicobacter pyloriのリポ多糖(LPS)は、大腸菌などの典型的なLPSに比較して著しく低い内毒素活性しか示さない。一方、私達はH.pylori LPSが胃上皮細胞株に対してToll-like receptor 2(TLR2)を介してシグナルを入れ、TLR4の発現を誘導することを報告した。今回は、TLR4発現誘導機構の解析と、菌株による活性の差について検討した。
ヒト胃癌由来細胞株MKN28とMKN45はTLR4の発現が低いために、大腸菌LPSに対する応答性が低い。細胞をH.pylori LPSで処理すると、TLR4の発現上昇と大腸菌LPSによるinterleukin-8の産生誘導の増強が認められた。この活性は胃癌由来株の方が、他の疾患由来株に比較して有意に強かった。TLR4プロモーターのレポーター遺伝子解析では、転写因子NF-Yの結合配列に変異を入れた時のみ、H.pylori LPSによるプロモーター活性の上昇が認められなかった。NF-Yの活性化がH.pylori LPS処理によって認められた。MEK阻害剤(PD98059)もしくはERK阻害剤(FR180204)の添加により、NF-Yの活性化とTLR4の発現誘導が有意に抑制された。一方、SB202190(p38阻害剤)添加では有意な変化を認めなかった。TLR2の発現をsiRNAで抑制させておくとTLR4の発現誘導が抑制された。H.pylori LPS処理により胃癌由来細胞株の増殖速度が亢進した。この増殖亢進はMEK阻害剤,ERK阻害剤により有意に抑制された。
胃癌由来株のLPSが、他の疾患由来株に比較して、MEK1/2-ERK1/2のMAPキナーゼ系をより強く活性化することで、上皮細胞の増殖を促進し、さらにTLR4の発現増強により強い炎症反応を起こす素地を胃内で形成することが推察され、LPSがH.pyloriによる胃癌発症のひとつの因子であることが示唆された。
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