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PDLIM2は申請者らが単離した核内ユビキチンリガーゼである。申請者は、PDLIM2が炎症反応に必須の転写因子であるSTAT4やNF-κBをユビキチン化・分解・不活性化することにより炎症反応を負に制御することを明らかにした。本年度は、炎症性肉芽腫モデルを用いて、核内ユビキチンリガーゼの異常が個体レベルでの炎症性疾患の病態形成に関与する可能性について検討した。
Th17細胞は最近新たに同定されたT細胞サブセットである。Th17細胞は病原微生物に対する生体防御に重要な役割を果たしているが、一方ではTh17細胞が過剰に活性化されると自己免疫疾患を発症することも指摘されている。マウスに細胞内寄生細菌であるPropionibacterium acnes(P.acnes)の加熱死菌を投与すると、Th17細胞分化を誘導するとともに、肝臓において炎症性肉芽腫の形成を促進する。PDLIM2欠損マウスにおいては、P.acnesによるTh17細胞分化および肉芽腫の形成が野生型マウスにくらべて著明に亢進していた。P.acnesはまず樹状細胞に作用してNF-κB依存性にIL-6の産生を誘導する。さらにこのIL-6がTGFβと共同してナイーブT細胞からTh17細胞の分化を誘導する。PDLIM2欠損マウスの樹状細胞においては、P.acnesによるIL-6の産生が亢進していたが、これに加えて、PDLIM2欠損マウスのT細胞においては、IL-6によるTh17細胞分化が促進しているとともにSTAT3の蛋白量も増加していた。さらに申請者らは、PDLIM2がSTAT3をユビキチン化・分解・不活性化することを見出した。以上のことから、PDLIM2は、STAT3に対する核内ユビキチンリガーゼとしてSTAT3の活性を抑制することにより、Th17細胞の分化および炎症性肉眼腫の形成を負に制御することが明らかになった。
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