エンドトキシン病態における薬物トランスポーターの発現と機能の機序解明

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20590587
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態検査学
• 研究機関: 愛知医科大学
• 研究代表者: 長谷川 高明 愛知医科大学, 医学部, 教授 (80198720)
• 研究分担者: 馮 国剛 愛知医科大学, 医学部, 講師 (70351111)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: エンドトキシン / トランスポーター / サイトカイン / 生体膜輸送

研究概要

肝臓の乳がん耐性たん白質(Bcrp/ABCG2)の発現と機能に対するエンドトキシン(ET)の影響についてマウスを用いて検討したところ、Bcrの基質であるミトキサントロンの胆汁クリアランス(CL_<BILE>)は、ET投与24時間後に低下した。肝Bcrpの蛋白発現量はET投与24時間後に低下した。ETはIL-6およびIL-1βを過剰産生した。IL-6を前投与したところ、ミトキサントロンのCL_<BILE>は有意に減少した。IL-6(50,000U/マウス)は肝Bcrpの発現量は有意に低下した。この結果はETがIL-6を過剰産生することによって、肝Bcrpの発現量が低下し、その結果としてミトキサントロンのBcrp介在性の胆汁排泄能を低下させることを示唆するものである。 ETによる有機アニオン輸送蛋白(Oat1)およびOat3の基質であるパラアミノ馬尿酸(PAH)の尿細管分泌クリアランスと糸球体ろ過速度(GFR)と、Oat1およびOat3のmRNA発現量の経時的変化についてラットを用いて検討した。ETはOat1およびOat3のmRNA発現量を減少させることによってPAHの尿細管分泌を低下させること、この変化は一過性であり、時間依存的に回復することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Involvement of sulfate conjugation and multidrug resistance-associated protein 2 (Mrp2) in sex-related differences in the pharmacokinetics of garenoxacin in rats. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Abe F, Kato M, Saito H, Ueyama J, Kondo Y, Imai Y, Katoh M, Nadai M, Hasegawa T
  • 雑誌名: J.Infect. Chemother. 17 ページ: 24-28
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endotoxin does not alter the pharmacokinetics of micafungin, but it impairs biliary excretion of micafungin via multidrug resistance associated protein 2 (ABCC2/Mrp2) in rats. (2011)
  • 著者名/発表者名: Noda T, Abe F, Ueyama J, Kato M, Katoh M, Nadai M, Saito H, Hasegawa T
  • 雑誌名: J.Infect. Chemother. 17 ページ: 207-213
  • 査読あり
• [雑誌論文] β-Glucuronidase activity is a sensitive biomarker to assess low-level organophosphorus insecticide exposure. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ueyama J, Satoh T, Kondo T, Takagi K, Shibata E, Goto M, Kimata A, Saito I, Hasegawa T, Wakusawa S, Kamijima M
  • 雑誌名: Toxicol Lett. 133 ページ: 115-119
  • 査読あり
• [雑誌論文] a novel WD40-repeat protein, mediates spontaneous and tumor necrosis factor-induced apoptosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Feng GG, Li C, Huang L, Tsunekawa K, Sato Y, Fujiwara Y, Komatsu T, Honda T, Fan JH, Goto H, Koide T, Hasegawa T, Ishikawa N, Naofen
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res.Commun. 394 ページ: 153-157
  • 査読あり
• [雑誌論文] Active ingredients of traditional Japanese (kampo) medicine, inchinkoto, in murine concanavalin A-induced hepatitis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mase A, Makino B, Tsuchiya N, Yamamoto M, Kase Y, Takeda S, Hasegawa T
  • 雑誌名: J.Ethnopharmacol. 127 ページ: 742-749
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of a Kampo preparation, byakkokaninjinto, on pharmacokinetics of ciprofloxacin and tetracycline. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi M, Hitoshi K, Katoh M, Nadai M, Abe F, Kurono S, Haniuda M, Saito H, Hasegawa T
  • 雑誌名: Biol.Pharm.Bull. 32 ページ: 1080-1084
  • 査読あり
• [雑誌論文] Urinary excretion of 3-phenoxybenzoic acid in middle-aged and elderly general population of Japan. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ueyama J, Kimata A, Kamijima M, Hamajima N, Ito Y, Suzuki K, Inoue T, Yamamoto K, Takagi K, Saito I, Miyamoto K.-I, Hasegawa T, Kondo T
  • 雑誌名: Environ.Res. 109 ページ: 175-180
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heme oxygenase-1 mediates the anti-allergic actions of quercetin in rodent mast cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsushima, M., Takagi, K., Ogawa M., Hirose E., Ota Y., Abe F., Baba K., Hasegawa T., Hasegawa T, Kawabe T
  • 雑誌名: Inflamm.Res. 58 ページ: 705-715
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of serum NOx level with clustering of metabolic syndrome components in middle-aged and elderly general populations in Japan. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ueyama J, Kondo T, Imai R, Kimata A, Yamamoto K, Suzuki K, Inoue T, Ito Y, Miyamoto K.-I, Hasegawa T, Hamajima N
  • 雑誌名: Environ. Health Preventive Med. 13 ページ: 36-42
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of Thalidomide on Endotoxin-Induced Decreases in Activity and Expression of Hepatic Cytochrome P450 3A2. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ueyama J, Nadai M, Zhao YL, Kanazawa H, Takagi K, Kondo T, Takagi K, Wakusawa S, Abe F, Saito H, Miyamoto K, Hasegawa T
  • 雑誌名: Biol.Pharm.Bull. 31 ページ: 1598-1600
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of multidrug resistance associated protein 2(ABCC2/Mrp2) in biliary excretion of micafungin in rats. (2008)
  • 著者名/発表者名: Abe F, Ueyama J, Kimata A, Kato M, Hayashi T, Nadai M, Saito H, Takeyama N, Noguchi H, Hasegawa T
  • 雑誌名: Life Sci. 83 ページ: 229-235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of plasma proteins in pharmacokinetics of micafungin, an antifungal antibiotic, in analbuminemic rats. (2008)
  • 著者名/発表者名: Abe F, Ueyama J, Kawasumi N, Nadai M, Hayashi T, Kato M, Ohnishi M, Saito H, Takeyama N, Hasegawa T
  • 雑誌名: Antimicrob. Agents Chemother. 52 ページ: 3454-3456
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclooxygenase-2 expression in invasive transitional cell carcinoma of the urinary bladder. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Nakamura K, Inoue Y, Naruse K, Aoki S, Taki T, Tobiume M, Zennami K, Katsuda R, Hara K, Kyoku I, Mitsutake N, Arakawa M, Saito H, Hasegawa T, Noguchi H, Honda N
  • 雑誌名: Mol.Med.Reports 1 ページ: 791-795
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of the organophosphoruspesticide diazinon on glucose tolerance in type 2 diabetic rats. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ueyama J, Kamijima M, Asai K, Mochizuki A, Wang D, Kondo T, Suzuki T, Takagi K, Takagi K, Kanazawa H, Miyamoto K, Wakusawa S, Hasegawa T
  • 雑誌名: Toxicol. Lett. 182 ページ: 42-47
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quality of life improvement in patients diagnosed with hormone refractory prostate cancer with bone metastatis as a result of chemotherapy and the administration of zoledronic acid. (2008)
  • 著者名/発表者名: Arakawa M, Saito H, Hasegawa T, Kato Y, Ishikawa K
  • 雑誌名: Palliative Care Res. 3 ページ: 308-315
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacokinetic-pharmacodynamic study of itraconazole in patientswith fungal infections in intensive care units.
  • 著者名/発表者名: Hagihara M, Kasai H, Umemura T, Kato T, Hasegawa T, Mikamo H
  • 雑誌名: J.Infect. Chemother. 17 ページ: 224-230
  • 査読あり
• [雑誌論文] Panipenem does not alter the pharmacokinetics of the active metabolite of irinotecan SN-38 and SN-38 glucuronide (SN-38G) in rats.
  • 著者名/発表者名: Kato A, Ueyama J, Abe F, Hotta K, Tukiyama I, Ohshima T, Saito H, Hasegawa T
  • 雑誌名: Anticancer Res. in press
  • 査読あり
• [図書] 臨床への薬物動態学 (2009)
  • 著者名/発表者名: 岩川精吾, 他
  • 総ページ数: 311
  • 出版者: 廣川書店
• [図書] シンプル薬理学 (2008)
  • 著者名/発表者名: 石川直久, 他
  • 総ページ数: 328
  • 出版者: 南江堂