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食道扁平上皮からバレット食道が形成され、発癌に至る過程におけるNotchシグナルの関与の詳細については不明である。そこで、バレット食道の発症機構におけるNotchシグナルの役割を解明することを目的とし、今年度は以下の研究実績を得た。
1.腸上皮化生に関与する転写因子Cdx2とNotchシグナルの関わり
前年度までの検討で、γセクレターゼ阻害剤(DAPT)にてNotchシグナルをブロックすると、Hath-1が誘導され、腸上皮化生に重要な役割を果たす転写因子Cdx2の発現に影響することを明らかとしている。今年度はCdx2の発現を変化させることによって、Notchシグナルに影響を与えるかについて検討した。まず、Cdx2発現ベクターをバレット腺癌培養細胞株(OE33、OE19)にtransfectionし、Cdx2を過剰発現した系を作成した。この系においてNotchシグナル関連因子の発現を検討すると、Hes-1の発現低下および、Hath-1の発現亢進を認めた。次に、Cdx2 siRNAをOE33細胞に導入し、Cdx2の発現を抑制するとHath-1の発現は抑制され、胆汁酸によってもHath-1は誘導されなかった。これまでの結果から、NotchシグナルとCdx2はお互いに発現調節を行い、食道上皮の恒常性を維持しているが、胆汁酸暴露などの刺激によってこの調節機構が破綻することによって、Cdx2の過剰誘導がもたらされ、Hath-1の発現亢進も影響し、バレット食道の形成に重要な役割を果たしていることが示された。
2.バレット食道形成モデルラットにおけるNotchシグナルの発現状況
ラットに食道空腸吻合術(Levratらの手法)を行い、バレット食道形成モデルを作製した。経時的に下部食道を摘出し、バレット食道の形成状況及び、Notchシグナル、Cdx2の発現状況を検討すると、バレット食道が形成されている部位において、Hes-1の発現低下とHath-1及びCdx2の発現亢進を認め、これまでの検討と矛盾しない結果がin vivoの検討でも示された。
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