アミノ酸代謝モニタリングを用いた炎症性腸疾患の臨床マーカーの確立と治療への応用

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20590749
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 久松 理一 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (60255437)
• キーワード: 炎症性腸疾患 / アミノ酸 / ヒスチジン / 炎症性サイトカイン / マクロファージ / アミノインデックス / メタボローム

研究概要

我々はIL-10KOマウスの脾臓細胞およびリンパ節細胞をSCIDマウスに移入することにより短期間に確実に腸炎を起こすモデルマウスを用いクローン病治療に用いられる成分栄養剤エレンタール[○!R]に含まれるアミノ酸成分が直接抗炎症効果を有することを証明した。さらにその中でもL-ヒスチジンが大腸炎抑制効果を示し、その機序としてマクロファージ細胞内に取り込まれたL-ヒスチジンがNFkBシグナルを抑制しTNFa産生を抑制していることが推定された。ヒト炎症性腸疾患患者の末梢血アミノ酸プロファイルの解析から健常人と比較して炎症性腸疾患患者では末梢血血漿ヒスチジン濃度が低下していること、特に活動期の患者で低下が顕著であることを突き止めた。血漿ヒスチジン濃度は臨床活動性指標やCRPと高い逆相関を示し、疾患モニタリングに有用であるとともにマウス実験の結果からヒスチジン投与による治療介入の可能性も考えられた。さらに我々は血漿アミノ酸プロファイルをコンピューター解析し数式化することにより2群間を判別する数理式を導き出すことに成功した(アミノインデックス[○!R])。これによりアミノ酸メタボロームから健常人と炎症性腸疾患患者、炎症性腸疾患患者の活動期と緩解期などの判別が高いROC AUCをもって可能となった。活動性を判別するアミノインデックス[○!R]はこれまでに用いられている臨床指標とも相関し、同一患者での経時的観察においても臨床マーカーとして有用である可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Dietary Histidine Ameliorates Murine Colitis by Inhibition of Proinflammatory Cytokine Production from Macrophages. (2009)
  • 著者名/発表者名: Andou A, Hisamatsu T, Okamoto S, Chinen H, Kamada N, Kobayashi T, Hashimoto M, Okutsu T, Shimbo K, Takeda T, Matsumoto H, Sato A, Ohtsu H, Suzuki M, Hibi T.
  • 雑誌名: Gastroenterology 136(2) ページ: 564-574
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retinoic acid contributes to the gut-specific immune tolerance via induction of IL-12-hypoproducing tolerogenic dendritic cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Wada Y, Hisamatsu T, Kamada N, Okammoto S, Hibi T
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unique CD14-positive intestinal macrophages contribute to the pathogenesis of Crohn's disease via IL-23/IFN-g axis (2008)
  • 著者名/発表者名: Kamada N, Hisamatsu T, Okamoto S, Chinen H, Kobayashi T, Sato T, Sakuraba A, Kitazume M. T, Sugita A, Koganei K, Akagawa K. S, Toshifumi Hibi T.
  • 雑誌名: J. Clin Invest 118(6) ページ: 2269-2280
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-23 differentially regulates the Th1/Th17 balance in ulcerative colitis and Crohn's disease. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Okamoto S, Hisamatsu T, Kamada N, Chinen H, Saito R, Kitazume MT, Nakazawa A, Sugita A, Koganei K, Isobe KI, Hibi T
  • 雑誌名: Gut 57(12) ページ: 1682-1689
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tetomilast suppressed production of proinflammatory cytokines from human monocytes and ameliorated chronic colitis in IL-10-deficient mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa H, Okamoto S, Kamada N, Nagamoto H, Kitazume MT, Kobayashi T, Chinen H, Hisamatsu T, Hibi T.
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis. 14(11) ページ: 1483-1490
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exacerbating role of gammadelta T cells in chronic colitis of T-cell receptor alpha mutant mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nanno M, Kanari Y, Naito T, Inoue N, Hisamatsu T, Chinen H, Sugimoto K, Shimomura Y, Yamagishi H, Shiohara T, Ueha S, Matsushima K, Suematsu M, Mizoguchi A, Hibi T, Bhan A K, Ishikawa H.
  • 雑誌名: Gastroenterology 134(2) ページ: 481-490
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nonpathogenic Escherichia coli strain Nissle 1917 inhibits signal trans duction in intestinal epithelial cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kamada N, Maeda K, Inoue N, Hisamatsu T, Okamoto S, Hong KS, Yamada T, Watanabe N, Tsuchimoto K, Ogata H, Hibi T.
  • 雑誌名: Infect Immun. 76(1) ページ: 214-220
  • 査読あり
• [雑誌論文] Innate immunity in inflammatory bowel disease : state of the art. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hisamatsu T, Ogata H, Hibi T
  • 雑誌名: Curr Opin Gastroenterol. 24(4) ページ: 448-454
  • 査読あり
• [学会発表] 炎症性腸疾患におけるアミノ酸代紺モニタリングと誌断への応用 (2008)
  • 著者名/発表者名: 久松理一, 安藤綾俊, 日比紀文
  • 学会等名: JDDW 2008 パネルディスカッション
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20081002-20081004
• [学会発表] MCP-1 依存性腸管マクロファージサブセットの腸管免疫恒常性における役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 高田康裕, 久松理一, 鎌田信彦, 斉藤理子, 高山哲朗, 市川仁志, 小林拓, 知念寛, 井上詠, 岡本晋, 日比紀文
  • 学会等名: 第45回日本消化器免疫学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20080703-20080704
• [学会発表] クローン病における腸管マクロファージの腸内細菌認識異常-IL-23を中心とした慢性炎症サイクル- (2008)
  • 著者名/発表者名: 久松理一, 鎌田信彦, 小林拓, 岡本晋, 井上詠, 緒方晴彦, 金井隆典, 日比紀文
  • 学会等名: 第45回日本消化器免疫学会 シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20080703-20080704
• [学会発表] ベーチェット病における抗サイトカイン療法 (2008)
  • 著者名/発表者名: 久松理一, 長沼誠, 日比紀文
  • 学会等名: 第36回日本臨床免疫学会総会 ミニシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-10-17
• [学会発表] 自然免疫細胞と免疫疾患 (2008)
  • 著者名/発表者名: 久松理一
  • 学会等名: 第36回日本臨床免疫学会総会 ワークショップ
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-10-17
• [学会発表] Pathogenesis of IBD : How much progress did we make? Roles of Macrophages in IBD : Pathogenic or Protective? (2008)
  • 著者名/発表者名: Tadakazu Hisamatsu (invited speaker)
  • 学会等名: The 3rd Japan-Korea IBD Symposium, Seoul
  • 発表場所: Korea
  • 年月日: 2008-09-20
• [図書] Th-17細胞の機能はどこまで明らかになれたか? IBD Research vol. 2 no. 4 (2008)
  • 著者名/発表者名: 久松理一, 日比紀文
  • 総ページ数: 308-313
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] タンパク質・アミノ酸代謝と腸管免疫の関わり合い『栄養一評価と治療』25巻1号 (2008)
  • 著者名/発表者名: 久松理一, 日比紀文
  • 総ページ数: 28-31
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 特集「消化器疾患におけるアポトーシスを見直す」4)アポトーシスは炎症性腸疾患とどのようにかかわるか? 分子消化器病vol. 5 no. 2 (2008)
  • 著者名/発表者名: 久松理一, 日比紀文
  • 総ページ数: 23-27
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] 腸管免疫研究の最前線-腸管の恒常性維持と炎症性腸疾患におけるその破綻-Annual Review消化器2008 (2008)
  • 著者名/発表者名: 久松理一, 鎌田信彦, 日比紀文
  • 総ページ数: 13-18
  • 出版者: 中外医学社
• [備考]
  • URL: http://web.sc.itc.keio.ac.jp/medicine/ibd/index.html