転写制御因子HNF-4を応用した肝再生療法の確立と肝不全治療システムの構築

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20590770
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 永木 正仁 岐阜大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (30293559)
• 研究分担者: 大澤 陽介 岐阜大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (60447787)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: 肝不全 / 再生医療 / 遺伝子治療 / 肝炎 / 転写因子

研究概要

肝前駆細胞に、HNF4遺伝子を強発現させると、肝細胞への分化が促進された。Dimethylnitrosamine(DMN)誘導肝硬変マウスに、HNF-4を導入した胎児肝前駆細胞を尾静注すると、生存率と肝特異的機能の有意な改善が認められた。ラット2-accetylaminofluorene(AAF)投与後部分肝切除モデルに、HNF-4遺伝子を尾静脈より投与すると、肝細胞と胆管細胞の前駆細胞と考えられる卵円形細胞oval cellの肝細胞分化誘導が認められた。HNF4遺伝子を導入した肝前駆細胞の細胞移植療法やHNF4遺伝子治療は、肝再生医療に有効である。

研究成果

• [雑誌論文] Imaging the recruitment of cancer-associated fibroblasts by liver-metastatic colon cancer. (2011)
  • 著者名/発表者名: Suetsugu A, Osawa Y, Nagaki M, Saji S, Moriwaki H, Bouvet M, Hoffman RM.
  • 雑誌名: J Cell Biochem 112 ページ: 949-953
• [雑誌論文] Acid sphingomyelinase regulates glucose and lipid metabolism in hepatocytes through AKT activation and AMP-activated protein kinase suppression. (2011)
  • 著者名/発表者名: Osawa Y, Seki E, Kodama Y, Suetsugu A, Miura K, Adachi M, Ito H, Shiratori Y, Banno Y, Olefsky JM, Nagaki M, Moriwaki H, Brenner DA, Seishima M.
  • 雑誌名: FASEB J 25 ページ: 1133-1144
• [雑誌論文] Role of interleukin-18 in intrahepatic inflammatory cell recruitment in acute liver injury. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kimura K, Sekiguchi S, Hayashi S, Hayashi Y, Hishima T, Nagaki M, Kohara M.
  • 雑誌名: J Leukocyte Biol 89 ページ: 433-442
• [雑誌論文] Simultaneous color-coded imaging to distinguish cancer "stem-like" and non-stem cells in the same tumor. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suetsugu A, Osawa Y, Nagaki M, Moriwaki H, Saji S, Bouvet M, Hoffman RM
  • 雑誌名: J Cell Biochem 111 ページ: 1035-1041
• [雑誌論文] Roles of CD44 in chemical-induced liver injury. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kimura K, Hayashi S, Nagaki M.
  • 雑誌名: Curr Opin Drug Disc 13 ページ: 96-103
• [雑誌論文] Role of acid sphingomyelinase of Kupffer cells in cholestatic liver injury in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Osawa Y, Seki E, Adachi M, Suetsugu A, Ito H, Moriwaki H, Seishima M, Nagaki M.
  • 雑誌名: Hepatology 51 ページ: 237-245
• [雑誌論文] Role of CD44 on CTL-induced acute liver injury in hepatitis B virus transgenic mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kimura K, Nagaki M Saio M, Hosoi A, Saeki T, Okuda Y, Kuwata K, Moriwaki H, Kakimi K.
  • 雑誌名: J Gastroentel 44 ページ: 218-227
• [雑誌論文] Pathological role of CD44 on NKT cells in carbon tetrachloride-mediated liver injury. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kimura K, Nagaki M, Matsuura T, Moriwaki H, Kakimi K.
  • 雑誌名: Hepatol Res 39 ページ: 93-105
• [雑誌論文] Extracellular matrix is required for the survival and differentiation of transplanted hepatic progenitor cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tsukada Y, Nagaki M, Suetsugu A, Osawa Y, Moriwaki H
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Common 381 ページ: 733-737
• [雑誌論文] Critical role of CD44 in hepatotoxin-mediated liver injury. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kimura K, Nagaki M, Kakimi K, Saio M, Saeki T, Okuda Y, Kuwata K, Moriwaki H
  • 雑誌名: J Hepatol 48 ページ: 952-961
• [雑誌論文] Differentiation of mouse hepatic progenitor cells induced by hepatocyte nuclear factor-4 and cell transplantation in mice with liver fibrosis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Suetsugu A, Nagaki M, Aoki H, Motohashi T, Kunisada T, Moriwaki H
  • 雑誌名: Transplantation 86 ページ: 1178-1186
• [雑誌論文] Transcription factor HNF and hepatocyte differentiation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nagaki M, Moriwaki H
  • 雑誌名: Ilepatol Res 38 ページ: 961-969
• [雑誌論文] Cyclooxygenase-2 : its paradoxical roles in liver inflammation and fibrosis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Osawa Y, Nagaki M.
  • 雑誌名: Hepatol Res 38 ページ: 772-774
• [雑誌論文] 劇症肝炎の発症機序 (2008)
  • 著者名/発表者名: 永主正仁, 森脇久隆
  • 雑誌名: 臨床消化器内科 23巻 ページ: 1759-1765
• [学会発表] Free Paper Session「Basic aspects of inflammation and fibrosis in the liver and pancreas」Toll-like receptors induce lethal hepatic inflammation in D-galactosaminesensitized mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: 塚田良彦, 永木正仁, 末次淳, 大澤陽介, 木村公則, 森脇久隆
  • 学会等名: The 18th United European Gastroenterology Week(UEGW)
  • 発表場所: バルセロナ
  • 年月日: 2010-10-26
• [学会発表] Basic Science Workshop「Pattern recognition receptor signalling」 Toll-like receptors induce lethal hepatic inflammation in D-galactosamine-sensitized mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: 塚田良彦, 永木正仁, 末次淳, 大澤陽介, 木村公則, 森脇久隆
  • 学会等名: The 18th United European Gastroenterology Week(UEGW)
  • 発表場所: バルセロナ
  • 年月日: 2010-10-25
• [学会発表] パネルディスカッション「肝臓の再生機構を考える:今後の肝再生医療への展望」肝細胞死と肝再生・肝線維化連携機構におけるKupffer細胞の役割. (2010)
  • 著者名/発表者名: 大澤陽介、永木正仁、森脇久隆
  • 学会等名: JDDW2010(第14回日本肝臓学会大会)
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-10-13
• [学会発表] 肝障害誘導におけるToll-like receptorの関与 (2010)
  • 著者名/発表者名: 塚田良彦、永木正仁、末次淳、大澤陽介、木村公則、森脇久隆
  • 学会等名: 第46回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 山形
  • 年月日: 2010-05-27
• [学会発表] シンポジウム「急性肝不全新規治療法の開発とその課題」基調講演「急性肝不全の病態と肝再生療法」 (2010)
  • 著者名/発表者名: 永木正仁、武藤泰敏、森脇久隆
  • 学会等名: 第36回日本急性肝不全研究会
  • 発表場所: 山形
  • 年月日: 2010-05-26
• [学会発表] Inhibition of acid sphingomyelinase causes hepatic glucose intolerance and insulin resistance. (2010)
  • 著者名/発表者名: Osawa Y, Ito H, Suetsugu A, Nagaki M, Moriwaki H, Seishima M.
  • 学会等名: Digestive Disease Week (DDW)
  • 発表場所: ニューオリンズ
  • 年月日: 2010-05-03
• [学会発表] 前駆細胞移植における細胞生存および分化に対する細胞外マトリックスの重要性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 塚田良彦、永木正仁、末次淳、大澤陽介、森脇久隆
  • 学会等名: DDW2009(第13回日本肝臓学会大会)
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-10-15
• [学会発表] ワークショップ3「免疫担当細胞異常からみた肝疾患の動態」胆管結紮誘導性慢性肝障害マウスモデルにおけるKupffer細胞の役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 大澤陽介、永木正仁、森脇久隆
  • 学会等名: JDDW2009(第13回日本肝臓学会大会)
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-10-14
• [学会発表] シンポジウム「肝幹細胞の分化・増殖と再生のメカニズム」肝幹/前駆細の分化誘導と肝再生療法への応用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 永木正仁、末次淳、小木曽富生、森脇久隆
  • 学会等名: 第16回肝細胞研究会
  • 発表場所: 山形
  • 年月日: 2009-06-27
• [学会発表] シンポジウム「臨床応用をめざした肝細胞研究の展開」細胞外マトリックスによる肝細胞分化機構の解明と肝再生療法への応用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 永木正仁、木全崇之、塚田良彦、森脇久隆
  • 学会等名: 第16回肝細胞研究会
  • 発表場所: 山形
  • 年月日: 2009-06-26
• [学会発表] 胆管結紮誘導性慢性肝障害モデルにおける肝細胞抗アポトーシス獲得機序の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 大澤陽介、永木正仁、伊藤弘康、清島満、森脇久隆
  • 学会等名: 第45回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-06-04
• [学会発表] シンポジウム「肝炎劇症化と肝再生不全:阻止は可能か?」G-CSFと肝再生不全:劇症肝炎亜急性モデルの確立 (2009)
  • 著者名/発表者名: 小木曽富生、永木正仁、高井信治、木村公則、森脇久隆
  • 学会等名: 第35回日本急性肝不全研究会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-06-03
• [学会発表] Interacion of CTLs and CD44 in acute hepatitis model using hepatitis B virus transgenic mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: 木村公則, 永木正仁, 森脇久隆, 垣見和宏
  • 学会等名: The 59th Annual Meeting of the American Association for the Study of the Liver Diseases.
  • 発表場所: サンフランシスコ
  • 年月日: 2008-11-03
• [学会発表] In Parallel Session 「Animal Models of Cell Transplantation and Acute Liver Failure」 Granulocyte colony-stimulating factor induces subacute liver failure that shows impaired liver regeneration and high mortality in mice through the up-regulation of interleukin-1β. (2008)
  • 著者名/発表者名: 永木正仁, 小木曽富生, 高井信治, 木村公則, 森脇久隆
  • 学会等名: The 59th Annual Meeting of the American Association for the Study of the Liver Diseases.
  • 発表場所: サンフランシスコ
  • 年月日: 2008-11-02
• [学会発表] シンポジウム「B型肝炎の今日的標準治療と理想的近未来治療への挑戦」B型肝炎治療における自然免疫制御の有用性 (2008)
  • 著者名/発表者名: 木村公則、永木正仁、垣見和宏
  • 学会等名: 第12回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-10-02
• [学会発表] ラット2-AAF投与後部分肝切除モデル(modified Solt-Farber model)におけるHNF-4遺伝子導入における肝細胞分化誘導の検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小木曽富生、永木正仁、塚田良彦、末次淳、大澤陽介、森脇久隆
  • 学会等名: 第12回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-10-02
• [学会発表] シンポジウム「Hepatic stem cell と cancer stem cell」肝幹細胞におけるHNF-4の役割と癌幹細胞におけるCD133陽性細胞の特徴 (2008)
  • 著者名/発表者名: 末次淳、永木正仁、森脇久隆
  • 学会等名: 第12回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-10-01
• [学会発表] ワークショップ「肝炎ウイルス感染・複製・排除のメカニズム」B 型肝炎トランスジェニックマウスを用いた急性肝炎モデルにおけるCTLとCD44の相互作用 (2008)
  • 著者名/発表者名: 木村公則、永木正仁、森脇久隆、垣見和宏
  • 学会等名: 第44回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 松山
  • 年月日: 2008-06-06
• [学会発表] ワークショップ「肝障害と修復に関する研究の展開」HNF-4遺伝子導入による肝前駆細胞の分化誘導と細胞療法への応用 (2008)
  • 著者名/発表者名: 末次淳、永木正仁、森脇久隆
  • 学会等名: 第44回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 松山
  • 年月日: 2008-06-06
• [備考] ホームページ等