慢性膵炎発症・進展における膜蛋白の細胞内局在異常の解明

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20590807
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 洪 繁 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (90402578)
• 研究分担者: 石黒 洋 名古屋大学, 総合保健体育科学センター, 教授 (90303651) ; 山本 明子 名古屋大学, 総合保健体育科学センター, 准教授 (60402385) ; 後藤 秀実 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (10215501) ; 水野 伸匡 愛知県がんセンター, 腫瘍免疫部, 研究員 (80399592)
• キーワード: 慢性膵炎 / CFTR / 導管細胞機能 / アクアポリン水チャネル / 膵石形成機序 / 膵炎発症機構

研究概要

慢性膵炎は、アルコールの多飲や膵炎関連遺伝子の変異によっておこる慢性進行性炎症性疾患であり、予後は不良である。最近の研究により膵導管細胞管腔膜に発現するCFTRクロライドチャネル遺伝子の変異は膵炎発症に関わる因子として同定されてきたが、何故遺伝子変異の保因者では膵炎発症率が上昇するのかについては不明である。そこで本研究では、CFTR遺伝子の発現の減少が膵導管細胞に機能にどのような影響を与えるのかについて検討した。自己免疫性膵炎患者の膵導管細胞を抗CFTR抗体及び抗アクアポリン1抗体で免疫染色を行った。その結果、自己免疫性膵炎患者では、CFTRクロライドチャネルは大部分細胞質に分布しており、細胞膜への輸送が障害されていた。これらの患者では、外分泌試験により導管細胞からの水と重炭酸イオン分泌が障害されていた。導管細胞でのCFTR蛋白の細胞質への誤局在は、導管細胞からの水と重炭酸イオン輸送不全の原因と考えられた。更にステロイドで治療後の膵炎では、治療前に認められたCFTRクロライドチャネルの細胞質での誤局在が改善しており、大部分細胞膜に分布するとともに導管細胞からの重炭酸イオン分泌が改善していた。即ち、導管細胞においてCFTRの細胞膜での発現量が水と重炭酸イオン分泌機能を決定する因子であることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Glucose transport in interlobular ducts isolated from rat pancreas. (2009)
  • 著者名/発表者名: Futakuchi S, Ishiguro H, Naruse S, Ko SB, Fujiki K, Yamamoto A, Nakakuki M, Song Y, Steward MC, Kondo T, Goto H.
  • 雑誌名: J Med Invest 巻: 56 ページ: 308-311
• [雑誌論文] Aquaporin 1 water channel is overexpressed in the plasma membranes of pancreatic ducts in patients with autoimmune pancreatitis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ko SB, Mizuno N, Yatabe Y, Yoshikawa T, Ishiguro H, Yamamoto A, Azuma S, Naruse S, Yamao K, Muallem S, Goto H.
  • 雑誌名: J Med Invest 巻: 56 ページ: 318-321
• [雑誌論文] High glucose inhibits HCO_3 and fluid secretion in rat pancreatic ducts. (2009)
  • 著者名/発表者名: Futakuchi S, Ishiguro H, Naruse S, Ko SB, Fujiki K, Yamamoto A, Nakakuki M, Song Y, Steward MC, Kondo T, Goto H.
  • 雑誌名: Pflugers Arch. 巻: 459 ページ: 215-226
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lactoferrin in gastrointestinal disease. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa T, Jin CX, Ko SB, Kitagawa M, Ishiguro H.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 48 ページ: 1251-2154
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pancreas-specific aquaporin 12 null mice showed increased susceptibility to caerulein-induced acute pancreatitis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohta E, Itoh T, Nemoto T, Kumagai J, Ko SB, Ishibashi K, Ohno M, Uchida K, Ohta A, Sohara E, Uchida S, Sasaki S, Rai T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol. 巻: 297 ページ: 1368-1378
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histological diagnosis of autoimmune pancreatitis using EUS-guided trucut biopsy : a comparison study with EUS-FNA. (2009)
  • 著者名/発表者名: Mizuno N, Bhatia V, Hosoda W, Sawaki A, Hoki N, Hara K, Takagi T, Ko SB, Yatabe Y, Goto H, Yamao K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 44 ページ: 742-750
  • 査読あり
• [雑誌論文] Standard steroid therapy for autoimmune pancreatitis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kamisawa T, Shimosegawa T, Okazaki K, Nishino T, Watanabe H, Kanno A, Okumura F, Nishikawa T, Kobayashi K, Ichiya T, Takatori H, Yamakita K, Kubota K, Hamano H, Okamura K, Hirano K, Ito T, Ko S, Omata M.
  • 雑誌名: Gut. 巻: 58 ページ: 1504-1507
  • 査読あり
• [雑誌論文] CFTR functions as a bicarbonate channel in pancreatic duct cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro H, Steward MC, Naruse S, Ko SB, Goto H, Case RM, Kondo T, Yamamoto A.
  • 雑誌名: J Gen Physiol. 巻: 133 ページ: 315-326
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional coupling of apical Cl-/HCO3- exchange with CFTR in stimulated HCO3- secretion by guinea pig interlobular pancreatic duct. (2009)
  • 著者名/発表者名: Stewart AK, Yamamoto A, Nakakuki M, Kondo T, Alper SL, Ishiguro H.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 巻: 296 ページ: 1307-1317
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of Slc26a6 deletion and CFTR inhibition on HCO3- secretion by mouse pancreatic duct. (2009)
  • 著者名/発表者名: Song Y, Ishiguro H, Yamamoto A, Jin CX, Kondo T.
  • 雑誌名: J Med Invest. 巻: 56 ページ: 332-335
• [雑誌論文] Apical Cl-/HCO3- exchanger stoichiometry in the modeling of HCO3- transport by pancreatic duct epithelium. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi M, Ishiguro H, Steward M, Sohma Y, Yamamoto A, Shimouchi A, Kondo T.
  • 雑誌名: J Med Invest. 巻: 56 ページ: 325-328
• [学会発表] 塩酸ゲムシタビン腎症予防における輸液療法の有用性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 洪繁、石黒洋、山本明子、東祥子、後藤秀実
  • 学会等名: 日本消化器病学会東海支部第111回例会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2009-12-05
• [学会発表] 自己免疫性膵炎の消化吸収障害とその対策 (2009)
  • 著者名/発表者名: 洪繁、水野伸匡、後藤秀実
  • 学会等名: 第51回日本消化器病学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2009-10-16
• [学会発表] 自己免疫性膵炎(AIP)のステロイド治療による膵外分泌機能回復と膵幹/前駆細胞の同定 (2009)
  • 著者名/発表者名: 水野伸匡、洪繁、山雄健次
  • 学会等名: JDDW2009
  • 発表場所: グランドプリンスホテル京都
  • 年月日: 2009-10-16
• [学会発表] Pancreatic ductal HCO_3- secretion in a disease-implication for the role of ion channels and transporters (2009)
  • 著者名/発表者名: Ko SB
  • 学会等名: PAT-CVR interanational Symposium
  • 発表場所: 岡崎生理学研究所
  • 年月日: 2009-08-04
• [学会発表] 膵炎のステロイド治療における膵組織再生と血球系幹細胞マーカーCD133の発現 (2009)
  • 著者名/発表者名: 洪繁、水野伸匡、山雄健次、後藤秀実
  • 学会等名: 第40回日本膵臓学会大会
  • 発表場所: 京王プラザホテル
  • 年月日: 2009-07-31
• [学会発表] Aquaporin Water channel protein is overexpressed in the plasma membranes of pancreatic ducts in patients with autoimmune chronic pancreatitis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ko SB, Mizuno N, Yatabe Y, Ishiguro H, Azuma S, Yoshikawa T, Yamamoto A, Naruse S, Yamao K, Muallem S, Goto H
  • 学会等名: International Symposium in Exocrine Secretion
  • 発表場所: 徳島大学
  • 年月日: 2009-07-23
• [学会発表] 膵癌治療薬ゲムシタビンによる高尿酸血症副作用における尿酸トランスポーターURAT1の役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 洪繁、東祥子、山本明子、石黒洋、後藤秀実
  • 学会等名: 第4回トランスポーター研究会
  • 発表場所: 東京大学
  • 年月日: 2009-05-23