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本研究の目的は高血圧という酸化ストレス亢進状態において施行される抗酸化療法の有用性と危険性を酸化ストレスの二面性の観点から検討することである。心筋に対する慢性的酸化ストレスは心筋細胞死を促進し、心不全を惹起するが、純粋な抗酸化剤投与による酸化ストレスの排除は心筋保護的シグナルの発生を抑制して致死的虚血に対する耐性を減弱させる可能性がある。本研究ではアンジオテンシンIIタイプ1受容体遮断薬(ARB)を用いて、これが酸化ストレスを排除するにもかかわらず、内皮型-酸化窒素合成酵素(eNOS)を活性化して虚血耐性を維持させるか否かを明らかにした。高食塩負荷にて高血圧を発症するラット(Dahl食塩感受性ラット)を用い、ARBであるロサルタンを投与して酸化ストレスと心筋保護効果におよぼす影響を検討した。対照として純粋な抗酸化薬であるN-(2-mercaptopropionyl)-glycine (MPG)を用いた。Dahl食塩感受性ラットでは酸化ストレスの亢進に伴ってiNOSの発現が増加した。一方、ロサルタンはDahl食塩感受性ラットにおいてeNOSを活性化した。DRラットにおいてはロサルタンとMPGは心筋梗塞サイズに影響を与えなかったが、DSラットにおいてロサルタンは梗塞巣を縮小したのに対しMPGは梗塞巣を増加させた。DSラットにおいて1400WはiNOS活性の抑制に伴い梗塞巣を増加させたが、ロサルタンは梗塞巣を増加させなかった。L-NAMEはロサルタンを投与したDSラットにおいてNOS活性を抑制し梗塞巣を増加させた。以上の結果から、ARBはMPGのような非特異的抗酸化薬と異なり、酸化ストレスの原因を除去してiNOS依存性虚血耐性をeNOS依存性虚血耐性に転換させる降圧薬として虚血性心疾患を伴った高血圧治療に貢献していることが示唆された。
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