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本年度はマウスの心筋梗塞モデルを用いて、梗塞後の心臓リモデリングとそれに引き続く心不全における一酸化窒素合成酵素(NOS)脱共役の役割を検討し、sepiapterinを用いてNOS脱共役を抑制することがこれらの疾患に対する治療法になりうるか否かを検討した。心筋梗塞マウスではtetrahydrobiopterin(BH4)新規成合成の律側酵素であるGTP cyclohydrolaseの発現が低下し、BH4/dihydrobiopterin(BH2)比は低下した。しかし、心筋梗塞のマウスにBH4成合成救済経路の其質であるsepiapterinを4週間投与すると、BH4/BH2比は非投与のマウスと比較して有意に増加した。これに伴ってNOS脱共役の指標であるニトロチロシンは有意に減少し、一酸化窒素(NO)生物学的利用度の指標であるNOxは有意に増加した。Sepiapterin投与マウスでは梗塞境界部における血管新生は有意に増加した。その結果、sepiapterin投与マウスでは梗塞サイズは有意に縮小し、心機能は有意に改善した。Sepiapterinを投与したマウスにNOSの阻害薬であるL-NAMEを同時に投与するとニトロチロシンは低下したが、NOの生物学的利用度が有意に減少し、sepiapterinによる血管新生効果は抑制され、左室機能の改善とリモデリング抑制効果は消失した。以上の成績から、梗塞心筋ではNOの新規成合成が抑制されており、NOの生物学的利用度が減少していることが明らかになった。Sepiapterinは梗塞心筋においてBH4/BH2比を増加させ、NOSの脱共役を抑制することによってNOを介した血管新生を促進し、梗塞後の心機能改善と心臓リモデリング抑制をもたらすことが示唆された。
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