Notch-FABP経路は心臓毛細血管内皮細胞の脂肪酸機能動輸送を制御する

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20590877
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 磯 達也 群馬大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (10400756)
• 研究分担者: 倉林 正彦 群馬大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00215047)
• キーワード: 毛細血管内皮細胞 / Notchシグナル / FABP4 / FABP5 / 脂肪酸代謝 / 能動輸送

研究概要

心臓はボンプ機能を維持するために大量のエネルギーを必要とする臓器であり、その主要なエネルギー基質は脂肪酸である。心筋細胞が脂肪酸を取り込みエネルギー基質として利用するメカニズムは詳細に検討されているが、血中脂肪酸がどのようにして毛細血管内皮細胞を通過し心筋細胞間質に到達するか、という機序はまったくといっていいほど知られていない。申請者らは膳肪細胞の最終分化マーカーfatty acid binding protein4(FABP4)が内皮細胞特異的なNotchシグナルの標的因子であり、心臓毛細血管内皮細胞特異的に発現していることを見出した。FABPファミリーのうちFABP5も、同様にNotch刺激で誘導され毛細血管内皮細胞特異的に発現していた。特筆すべきことに、FABP4/5のダブルノックアウトマウスの心臓では脂肪酸取り込みが著明に減少し、相対してグルコース取り込みが劇的に上昇するのを確認した。以上より、脂肪酸は血中より一旦内皮細胞へ取り込まれ、細胞内でFABP4/5と結合し能動輸送により内皮細胞を通過して心筋間質に放出されるのであろう。本研究では心筋細胞のエネルギー代謝を心臓毛細血管内皮の機能から解明することを目的とする。さらに毛細血管内皮細胞の正常の生理機能の解明に加えて、病的状態(肥大心・虚血心やメタボリサヅクシン粗ドロームなど)での代謝メカニズムの変化をも明らかにする。毛細血管内皮細胞の正常な生理機能や病的状態での変化の解明は、心血管病の発症メカニズムの理解や将来の治療戦略の発案にとっても重要な事項となると考えている。lnvitroの実験でNotchがFABP4の発現を誘導する機序が明らかになりつつある。

研究成果

• [雑誌論文] Notch signaling regulates the differentiation of bone marrow-derived cells into smooth muscle-like cells during arterial lesion for mation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Doi H, Iso T, Shiba Y, Sato H, Yamazaki M, Oyama Y, Akiyama H, Tanaka T, Tomita T, Arai M, Takahashi M, Ikeda U, Kurabayashi M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] PIAS1 Mediates TGF{beta}-Induced SM {alpha}-Actin Gene Expression Through Inhibition of KLF4 Function-Expression by Protein Sumoylation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawai-Kowase K, Ohshima T, Matsui H, Tanaka T, Shimizu T, Iso T, Arai M, Owens GK, Kurabayashi M.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 29 ページ: 99-106
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin F2alpha inhibits SERCA2 gene transcription through an induction of Egr-1 in cultured neonatal rat cardiac myocytes. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hara S, Arai M, Tomaru K, Doi H, Koitabashi N, Iso T, Watanabe A, Tanaka T, Ma eno T, Suga T, Yokoyama T, Kurabayashi M.
  • 雑誌名: Int Heart J. 49 ページ: 329-342
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of a stable prostacyclin analogue beraprost sodium on VEGF and PAI-1 gene expression in vascular smooth muscle cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Atsuta H, Uchiyama T, Kanai H, Iso T, Tanaka T, Suga T, Maeno T, Arai M, Nagai R, Kurabayashi M.
  • 雑誌名: Int Heart J. 132 ページ: 411-418
  • 査読あり
• [学会発表] Activation of Receptor for advanced-glycation end products (RAGE) in duces Notch-Msx2-dependent osteoblastic, differentiation of vascular smooth muscle cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Toshihiro Suga, Tatsuya Iso, Takehisa Shimizu, Toru Tanaka, Sho-ichi Yamagishi, Masashi Arai, Tsutomu Imaizumi, Masahiko Kurabayashi
  • 学会等名: Annual meeting of American Heart Association
  • 発表場所: New Orlens
  • 年月日: 2008-11-11
• [学会発表] Notch Signaling induces Expression of Fatty Acid Binding Protein 4 via Induction of PPAR-g2 in Capillary Endothelial Cells in Heart. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Iso, Toshihiro Suga, Hiroki Matsui, Masashi Arai, Masahiko Kurabayashi
  • 学会等名: Annual meeting of American Heart Association
  • 発表場所: New Orlens
  • 年月日: 2008-11-10
• [学会発表] Notch signaling contributes to pathogenesis of vascular diseases. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Iso (Invited)
  • 学会等名: International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: Sydney
  • 年月日: 2008-06-04
• [図書] 胸痛(看護に役立つ疾患・症候辞典) (2008)
  • 著者名/発表者名: 磯達也
  • 総ページ数: 1501-1505
  • 出版者: メヂカルフレンド社
• [図書] PPARsと動脈硬化(炎症と免疫) (2008)
  • 著者名/発表者名: 磯達也、倉林正彦
  • 総ページ数: 67-73
  • 出版者: 先端医学社