血管内皮アポトーシスを制御する新規遺伝子BLADEの血管新生における機能の解明

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20590885
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 池田 宏二 京都府立医科大学, 医学研究科, 助教 (90423871)
• キーワード: 血管新生 / 血管内皮細胞 / アポトーシス / PI3K / Akt

研究概要

私達はシグナルシークエンストラップ法を用いて血管内皮細胞に発現する未知の分子の単離を試みた。その結果、血管内皮細胞に高い発現を示す全く未知の遺伝子を発見し、BLADEと名付けた。詳細な機能解析の結果、本遺伝子は抗アポトーシス分子であるcIAP-1, cIAP-2のプロテアソームにおける分解を制御することで血管内皮細胞のアポトーシスを制御することが明らかとなり、本遺伝子をApoptosis Regulator through modulating IAPs expression(ARIA)と改名し、以上の研究成果をProc Natl Aca d Sci U S A.2009, 106(20):8227-32に報告した。ARIA(BLADE)のノックアウトマウスを用いて下肢虚血モデルを作成し、虚血誘導性新生血管形成能を検討した結果、ARIAノックアウトマウスでは虚血誘導性新生血管形成が著明に亢進していることが明らかとなった。さらにARIAは血管内皮前駆細胞(EPC)において、極めて高い発現を示すことを見いだした。当該年度にはARIAノックアウトマウス胎児は発育遅延を認めないが非致死性の出血をきたすことを発見し、この出血は微小血管の過度の増生が原因であることを明らかとした。またEPCにおいてARIAをノックダウンするとアポトーシスの抑制のみならず、遊走能・管腔形成能の亢進も認め、そのメカニズムはPI3K/Aktシグナルの増強であることを見出した。さらにARIAはPI3Kに拮抗する脱リン酸化酵素であるPTENと結合することを見出した。以上より、ARIAはPTEN/PI3K pathwayの制御を介して血管内皮・血管内皮前駆細胞の機能を強力にコントロールしていると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Paracrine osteogenic signals via bone morphogenetic protein-2 accelerate the atherosclerotic intimal calcification in vivo. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Ikeda K, Akakabe Y, Koide M, Uraoka M, Yutaka KT, Kurimoto-Nakano R, Takahashi T, Matoba S, Yamada H, Okigaki M, Matsubara H.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 30 ページ: 1908-1915
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathophysiology of vascular calcification : pivotal role of cellular senescence in vascular smooth muscle cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Burton DG, Matsubara H, Ikeda K.
  • 雑誌名: Exp Gerontol. 巻: 45 ページ: 819-824
  • 査読あり
• [図書] 循環器疾患-疾患モデルの作成と利用第2章 第9節 血管新生療法 (2010)
  • 著者名/発表者名: 池田宏二
  • 総ページ数: 190-194
  • 出版者: 株式会社 エル・アイ・シー
• [備考]
  • URL: http://www.f.kpu-m.ac.jp/k/med2/