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過去2年間の研究を通じて得られた成果をもとに計画された本年度の研究において、気道内の血管リモデリングの形成・進展に及ぼすAng-1、Ang-2の病態生理学的役割を明確なものとした。特に、様々な重症度を有する喘息患者の気道壁における微小循環系の量的及び機能的異常とAng-1、Ang-2の発現量との関連性を明らかにした。すなわち、喘息の難治化要因とされている喫煙、肥満、鼻炎合併症例におけるAng-1、Ang-2の病態生理学的役割を世界に先駆けて明らかにし、当領域の研究の活性化を促した。さらに、VEGF、Ang-1、Ang-2の定量化された結果と個々の喘息患者の生理学的・病理学的検査から得られた所見とを詳細に比較検討することにより、VEGFとAng-1、Ang-2の相互関係を一層明らかなものとした。このように、VEGF過剰発現下におけるAng-1、Ang-2を基盤とする気管支喘息の新規病態生理を確立し、従来の喘息治療薬では到底制御困難であると思われる微小循環系の関与の重要性を明らかにした。また、Ang-1、Ang-2の発現に及ぼすVEGFの役割やVEGFとAng-1、Ang-2の相互関係を介する新生血管の形成過程を、分子生化学的手法を用いて、詳細なメカニズムまで解明したのである。こうして、気管支壁における活発な血管新生と新たに形成された未熟な新生血管の内皮細胞機能異常・過剰な血管透過性亢進能に注目し、気管支喘息の新たな病態メカニズムを構築した。そして、これらの結果を基に、気道壁の血管新生の制御をターゲットとする気管支喘息の新しい治療法の開拓や新規薬剤の開発に結びつく理論モデルを構築した。
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