|
多くの増殖シグナルに関与する転写因子AP1の主要成分であるcJunが肺癌において過剰発現している。研究代表者はc-jun dominant negative mutantであるTAM67が、NCI-H520(H520)を除き、NCI-H1299(H1299)を含む複数の細胞株の増殖を抑制することを示してきた。本研究では、感受性細胞のみで発現が抑制される遺伝子を同定し、肺癌細胞における機能と、ヒト肺癌組織における発現変化を明らかにすることによって、肺癌治療の新しい分子標的を同定することを目的とした。
昨年度までに、H1299とH520における下流の遺伝子の発現変化を網羅的に解析し、AP-1阻害感受性細胞で特異的に発現の低下する遺伝子をリスト化した。この中で、DNA複製のライセンス化に関わる遺伝子minichromosome maintenacce (MCM)4が、ヒト肺癌細胞で発現が亢進し、肺癌細胞の増殖に必須であることが示され、肺癌治療の新たな分子標的となる可能性が示された。
本年度は、上記の遺伝子リストの中から、cJunによる線維芽細胞の悪性形質転換の主要なエフェクター因子として作用し、乳癌細胞において癌幹細胞の維持に必須であることが報告された細胞接着因子のインテグリンα6に着目した。TAM67によってH1299細胞でのインテグリンα6蛋白質の発現が抑制された。また、H1299細胞を含む複数の肺癌細胞株で、インテグリンα6に対する中和抗体が、足場依存性の細胞増殖を抑制し、更にclonogenicな足場非依存性増殖を著明に抑制されることが示された。インテグリンα6はcJunの下流で作用し、肺癌細胞の増殖に必須であること、更にclonogenicな増殖が著明に抑制されたことから、肺癌幹細胞の維持に関係している可能性が示唆された。
|
