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2010 年度 実績報告書

AP1阻害感受性の差を利用した肺癌治療の新たな分子標的の同定

研究課題

研究課題/領域番号 20590909
研究機関北海道大学

研究代表者

木下 一郎  北海道大学, 大学院・医学研究科, 講師 (40343008)

キーワード遺伝子 / 癌 / 肺癌 / 転写因子 / AP-1 / cJun / MCM4 / インテグリンα6
研究概要

多くの増殖シグナルに関与する転写因子AP1の主要成分であるcJunが肺癌において過剰発現している。研究代表者はc-jun dominant negative mutantであるTAM67が、NCI-H520(H520)を除き、NCI-H1299(H1299)を含む複数の細胞株の増殖を抑制することを示してきた。本研究では、感受性細胞のみで発現が抑制される遺伝子を同定し、肺癌細胞における機能と、ヒト肺癌組織における発現変化を明らかにすることによって、肺癌治療の新しい分子標的を同定することを目的とした。
昨年度までに、H1299とH520における下流の遺伝子の発現変化を網羅的に解析し、AP-1阻害感受性細胞で特異的に発現の低下する遺伝子をリスト化した。この中で、DNA複製のライセンス化に関わる遺伝子minichromosome maintenacce (MCM)4が、ヒト肺癌細胞で発現が亢進し、肺癌細胞の増殖に必須であることが示され、肺癌治療の新たな分子標的となる可能性が示された。
本年度は、上記の遺伝子リストの中から、cJunによる線維芽細胞の悪性形質転換の主要なエフェクター因子として作用し、乳癌細胞において癌幹細胞の維持に必須であることが報告された細胞接着因子のインテグリンα6に着目した。TAM67によってH1299細胞でのインテグリンα6蛋白質の発現が抑制された。また、H1299細胞を含む複数の肺癌細胞株で、インテグリンα6に対する中和抗体が、足場依存性の細胞増殖を抑制し、更にclonogenicな足場非依存性増殖を著明に抑制されることが示された。インテグリンα6はcJunの下流で作用し、肺癌細胞の増殖に必須であること、更にclonogenicな増殖が著明に抑制されたことから、肺癌幹細胞の維持に関係している可能性が示唆された。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2010

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] Minichromosome maintenance (MCM) protein 4 as a marker for proliferation and its clinical and clinicopathological significance in non-small cell lung cancer.2010

    • 著者名/発表者名
      Kikuchi J, Kinoshita I, et.al.
    • 雑誌名

      Lung Cancer

      巻: 172(9月(Epub))

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Distinctive expression of the polycomb group proteins Bmil polycomb ring finger oncogene and enhancer of zeste homolog 2 in nonsmall cell lung cancers and their clinical and clinicopathologic significance.2010

    • 著者名/発表者名
      Kikuchi J, Kinoshita I, et.al.
    • 雑誌名

      Cancer

      巻: 116 ページ: 3015-3024

    • 査読あり
  • [学会発表] 非小細胞肺癌におけるポリコーム蛋白質Bmi1とEZH2の発現の違いと臨床病理学的意義2010

    • 著者名/発表者名
      木下一郎, 他
    • 学会等名
      第69回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      大阪国際会議場(大阪府)
    • 年月日
      2010-09-23
  • [学会発表] Distinctive expression of polycomb group proteins Bmil and EZH2 in nonsmall cell lung cancers and their clinical and clinicopathological significance.2010

    • 著者名/発表者名
      Kikuchi J, Kinoshita I, et.al.
    • 学会等名
      101th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
    • 発表場所
      Washington Convention Center (Washington, DC, USA)
    • 年月日
      2010-04-20

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公開日: 2012-07-19  

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