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本研究は、気道上皮細胞におけるケモカイン産生を解析し、さらに、その機能調節方法の研究を行うことによって、多くの慢性肺炎症性疾患に対する新規の治療法の開発を目指す。申請者らはヒトとマウスでは、類似してMCP-1を含むケモカイン遺伝子群がクラスターを形成いて存在することを見出している。さらに転写抑制因子であるBCL6が気道上皮細胞においてこれらケモカイン遺伝子クラスターに対して発現を統合的に抑制することを見出した。ヒト肺胞上皮細胞株であるA549細胞に対して、遺伝子導入によりドミナントネガティブ(DN)BCL6を強発現させて、内因性BCL6の機能を抑制したA549細胞の解析でも同様にコントロールのA549細胞に比べ各ケモカインの転写は克進を認めた。さらに、気道炎症疾患モデルとして気管支喘息に注目し、これらの病態における気道上皮細胞内のBCL6の役割を明らかにすることを目的とし、以下の研究を実施した。サーフアクタントA遺伝子プロモーターを利用して気道上皮細胞で特異的にBCL6およびBCL6-DN遺伝子(BCL6-DN)が発現するトランスジェニック(Tg)マウスを作製した(SPC-BCL6-Tgマウス、SPC-BCL6-DN-Tgマウス)。これらのマウスと野生型マウスを用いて0VA(卵白アルブミン)腹腔感作喘息モデルを作製し、解析した。その結果、0VA経気道投与による気道炎症は、SPC-BCL6-DN-Tgマウスでは、肺組織中のMCP-1をはじめとする各ケモカインのmRNAの増加と共に増強し、SPC-BCL6-Tgマウスでは各ケモカインのmRNAの減少し、気道炎症の減弱が観察された。これらの結果から、BCL6のアレルギー性気道炎症に対する重要な役割の1つとしてMCP-1を含むケモカイン遺伝子群の転写抑制作用を明らかにした。
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