| 研究概要 |
維持透析患者は28万人、それにかかる医療費は1兆円を超え、末期慢性腎不全への進行の抑制は医療経済的な面からも重要な課題となっている。透析導入疾患の多くを占めるのが糖尿病性腎症である。最近になり糖尿病性腎症の発症と増悪に糸球体上皮細胞が重要な役割を果たしていることが明らかになってきた我々らは、糸球体上皮細胞に発現する大Maf群転写因子であるMafBに着目し、MafBノックアウトマウスを作製した(Mol.Cell.Biol.26:5715-5727,2006)。このマウスは足突起が癒合するというユニークな糸球体上皮細胞の発生異常を呈した。さらに糸球体上皮細胞に発現する種々の分子の発現を調べたところ、ネフリン、ポドシン、CD2APといった糸球体上皮細胞足突起構成分子の発現が劇的に減少していた。
本研究では転写因子MafBの糸球体上皮細胞での機能を明らかとし、糖尿病性腎症の進行防御にどのように関わってしるかを検討した。
データベース上でネフリン、ポドシン遺伝子の制御領域を調べてみたところ、ヒト、マウス間で高度に保存された領域を発見した。その領域にはMafBの結合しうるMaf認識配列(MARE)が含まれていた。これはMafBが直接ネフリン、ポドシンの発現制御をしている可能性を示唆した。ゲルシフトアッセイを行なったところMafBがネフリン、ポドシ'制御領域のMAREに結合する可能性が示された。さらに、ネフリン、ポドシン制御領域のMAREを用いたルシフェラゼアッセイによりMafBが同部位に結合し転写を活性化する可能性が示された。さらに、ネフリンプロモーターを用いた腎糸球体上皮細胞にMafBを過剰発現させたマウスを作製しストレプトゾトシンによる糖尿病を誘導した。MafB過剰発現により糖尿病性腎症の発症の抑制に寄与するかどうか解析を行っている。
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