BMPとその新規調節因子USAG-1を軸に慢性腎障害の治療法および診断法を探る

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20590954
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 柳田 素子 京都大学, 次世代研究者育成センター, 准教授 (70378769)
• 研究分担者: 桜井 武 金沢大学, 医学研究科, 教授 (60251055)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: 慢性腎臓病 / 糸球体 / 尿細管 / 修復

研究概要

腎臓病患者数は増え続けていますが、いまだ根本的な治療薬は開発されていません。
骨形成因子BMP7は障害された腎臓を修復することが報告され注目を集めましたが、他臓器への広範な副作用が問題となり、実用化には至っていません。また大量の蛋白投与が必要なことから、内因性の阻害分子があるのではないかと考えられてきました。
申請者は腎臓におけるBMP7の作用を抑制する阻害分子USAG-1を発見し、USAG-1が腎臓の尿細管から分泌されるBMP7 の保護作用を抑制し、尿細管障害および糸球体障害を悪化させることを発見しました。USAG-1を標的とする薬剤には、腎臓病治療薬としての可能性があります。

研究成果

• [雑誌論文] Loss of the BMP antagonist USAG-1 ameliorates disease in a mouse model of the progressive hereditary kidney disease Alport syndrome (2010)
  • 著者名/発表者名: Mari Tanaka, Misako Asada, Atsuko Y Higashi, Jin Nakamura, Akiko Oguchi, Mayumi Tomita, Sachiko Yamada, Nariaki Asada, Masayuki Takase, Tomohiko Okuda, Hiroshi Kawachi, Aris N. Economides, Elizabeth Robertson, Satoru Takahashi, Takeshi Sakurai, Roel Goldschmeding, Eri Muso, Atsushi Fukatsu, Toru Kita, Motoko Yanagita
  • 雑誌名: J Clin Invest 120(3) ページ: 768-77
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antagonists of bone morphogenetic proteins in kidney diseases (2010)
  • 著者名/発表者名: Motoko Yanagita
  • 雑誌名: Curr Opin Invest Drugs 11(3) ページ: 315-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct hematological toxicity and illegitimate chromosomal recombination caused by the systemic activation of CreER^<T2> (2009)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Yoshioka Higashi, Tomokatsu Ikawa, Masamichi Muramatsu, Aris N.Economides, Akira Niwa, Tomohiko Okuda, Andrew J.Murphy, Jose Rojas, Toshio Heike, Tatsutoshi Nakahata, Hiroshi Kawamoto, Toru Kita, Motoko Yanagita
  • 雑誌名: J Immunol. 182(9) ページ: 5633-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] New horizons at the caudal embryos : coordinated urogenital/reproductive organ formation by growth factor signaling. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kentaro Suzuki, Aris Economides, Motoko Yanagita, Daniel Graf, Gen Yamada.
  • 雑誌名: Curr Opin Genet Dev. 19(5) ページ: 49106
  • 査読あり
• [雑誌論文] BMP modulators regulate the function of BMP during body patterning and disease progression. (2009)
  • 著者名/発表者名: Motoko Yanagita
  • 雑誌名: Biofactors 35(2) ページ: 113-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of BMP-7 and USAG-1 (a BMP antagonist) in kidney development and injury (2008)
  • 著者名/発表者名: Mari Tanaka, Shuichiro Endo, Tomohiko Okuda, Aris N.Economides, David M.Valenzuela, Andrew J.Murphy, Elizabeth Robertson, Takeshi Sakurai, Atsushi Fukatsu, George D. Yancopoulos, Toru Kita, Motoko Yanagita
  • 雑誌名: Kidney Int. 73(2) ページ: 181-91
  • 査読あり
• [学会発表] 腎臓病の進展因子USAG-1を標的とした治療法の可能性、腎臓の再生と線維化を担う細胞群の同定、大島賞受賞者にキャリアプランとワークライフバランスを聞く、何を目指し、何に情熱を傾けるのか:若手腎臓内科医へのメッセージ (2011)
  • 著者名/発表者名: 柳田素子
  • 学会等名: 第54回日本腎臓学会学術総会、ワークショップ「腎臓病治療の新たなターゲットとトランスレーショナルリサーチ」、ワークショップ「腎臓の線維化と再生を担う細胞群を探る」(企画、司会および講演)、男女共同参画委員会企画「大島賞受賞者にキャリアプランとワークライフバランスを聞く」
  • 発表場所: 横浜(予定)
  • 年月日: 20110615-20110617
• [学会発表] Young Nephrologist Award Presentation"Bmp7/Smad/Six2 axis maintains nephron progenitor cells in the developing kidney" (2011)
  • 著者名/発表者名: 柳田素子
  • 学会等名: World Congress of Nephrology(指導した大学院生が1位を受賞し、かわりに発表)
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2011-04-10
• [学会発表] BMP7は幹細胞プールを維持することでネフロン数を決定する(口演) (2010)
  • 著者名/発表者名: 富田真弓、浅田礼光、東淳子、遠藤修一郎、Aris N Economides、北徹、深津敦司、柳田素子
  • 学会等名: 日本腎臓学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20100616-20100618
• [学会発表] Genetic lineage tracingを用いて腎再生および線維化を担う細胞群を探る(口演) (2010)
  • 著者名/発表者名: 遠藤知美、奥田智彦、中村仁、東淳子、深津敦司、北徹、柳田素子
  • 学会等名: 日本腎臓学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20100616-20100618
• [学会発表] Exploring the origin of the cells responsible for regeneration and fibrosis in the kidneys (2010)
  • 著者名/発表者名: Tomomi Endo, Tomohiko Okuda, Jin Nakamura, Atsuko Y. Higashi, Atsushi Fukatsu, Toru Kita, Motoko Yanagita
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 発表場所: Denver, CO, USA
  • 年月日: 2010-11-16
• [学会発表] BMP7 maintains nephron progenitor population and determines nephron number(Poster) (2010)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Tomita, Itsuro Kazama, Nariaki Asada, Atsuko Y. Higashi, Shuichiro Endo, Toru Kita, Atsushi Fukatsu, Aris N. Economides, Elizabeth Robertson, Jordan A. Kreidberg, Motoko Yanagita
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 発表場所: Denver, CO, USA
  • 年月日: 2010-11-16
• [学会発表] 腎臓における幹細胞維持メカニズムの解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 柳田素子
  • 学会等名: 日本顕微鏡学会(シンポジウム)
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2010-11-12
• [学会発表] 遺伝性腎失陥アルポート症候群の基底膜破綻におけるBMP-7とそのアンタゴニストUSAG-1の機能解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 柳田素子
  • 学会等名: 第42回日本臨床分子形態学会総会(シンポジウム)
  • 発表場所: 三島
  • 年月日: 2010-09-25
• [学会発表] Symposium "The role of BMP and TGF in kidney fibrosis" (2010)
  • 著者名/発表者名: 柳田素子
  • 学会等名: International Society of Nephrology, Nexus Symposium
  • 発表場所: Geneva, Switzerland
  • 年月日: 2010-07-02
• [学会発表] USAG-1, a novel BMP antagonist expressed in the kidney, accelerates acute and chronic kidney injury (2010)
  • 著者名/発表者名: 柳田素子
  • 学会等名: Annual session of the Society of Cardiovascular Endocrinology and Metabolism
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 2010-04-01
• [学会発表] BMP7 maintains nephron progenitor cells in kidney development (2009)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Tomita, Itsuro Kazama, Nariaki Asada, Atsuko Y. Higashi, Shuichiro Endo, Toru Kita, Atsushi Fukatsu, Aris N.Economides, Elizabeth Robertson, Jordan A.Kreidberg, Motoko Yanagita
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 発表場所: USA
  • 年月日: 2009-11-02
• [学会発表] Generation of proximal tubule-specific inducible Cre mice : a powerful tool to analyze the fate of mature proximal tubule cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tomomi Endo, Tomohiko Okuda, Jin Nakamura, Atsuko Y. Higashi, Atsushi Fukatsu, Toru Kita, Motoko Yanagita
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 発表場所: USA
  • 年月日: 2009-11-02
• [学会発表] Symposium "Improving the research condition of young scientists" (2009)
  • 著者名/発表者名: 柳田素子
  • 学会等名: World Health Summit
  • 発表場所: Berlin
  • 年月日: 2009-10-15
• [学会発表] 第52回日本腎臓学会学術総会 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山田佐知子、富田真弓、遠藤知美、東淳子、田中麻理、遠藤修一郎、奥田智彦、松阪泰二、Graf Daniel、Economides Aris N.、深津敦司、北徹、柳田素子
  • 学会等名: BMP拮抗分子TsgはポドサイトにおけるBMPシグナルを抑制し、ポドサイト障害を増悪させる
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-06-06
• [学会発表] 男女共同参画委員会企画「腎臓学の専門性を広げる多彩なモデル」 演題名「腎臓病研究は面白い!」 (2009)
  • 著者名/発表者名: 柳田素子
  • 学会等名: 第52回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-06-05
• [学会発表] 第52回日本腎臓学会学術総会 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中麻理、富田真弓、東淳子、山田佐知子、奥田智彦、深津敦司、北徹、柳田素子
  • 学会等名: BMP拮抗分子USAG-1はアルポート症候群の糸球体障害を増悪させる
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-06-05
• [学会発表] 第52回日本腎臓学会学術総会 (2009)
  • 著者名/発表者名: 富田真弓、浅田礼光、東淳子、遠藤修一郎、Economides ArisN、北徹、深津敦司、柳田素子
  • 学会等名: BMP-7は腎発生においてネフロン前駆細胞を維持する
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-06-05
• [学会発表] 第52回日本腎臓学会学術総会 (2009)
  • 著者名/発表者名: 東淳子、田中麻理、遠藤修一郎、山田佐知子、富田真弓、Brigid M.L.Hogan、Douglas P.Mortlock、Aris Economides、奥田智彦、深津敦司、北徹、柳田素子
  • 学会等名: 尿管芽形成におけるBMP-4の役割
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-06-05
• [学会発表] Symposium : "A Role of BMP/BMP antagonist in Renal Development" (2008)
  • 著者名/発表者名: 柳田素子
  • 学会等名: American Society of Nephrology Meeting
  • 発表場所: Philadelphia, PA, USA
  • 年月日: 2008-11-07
• [学会発表] Generation of Proximal Tubule Specific Inducible Cre Mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomomi Endo, Tomohiko Okuda, Atsushi Fukatsu, Toru Kita, Motoko Yanagita
  • 学会等名: American Society of Nephrology Meeting
  • 発表場所: Philadelphia, PA, USA
  • 年月日: 2008-11-07
• [学会発表] USAG-1 (uterine sensitization-associated gene-1), a novel BMP antagonist expressed in the kidney, exacerbates Alport glomeular pathogenesis (2008)
  • 著者名/発表者名: Mari Tanaka, Mayumi Tomita, Atsuko Higashi, Tomohiko Okuda, Atsushi Fukatsu, Toru Kita, Motoko Yanagita
  • 学会等名: American Society of Nephrology Meeting
  • 発表場所: Philadelphia, PA, USA
  • 年月日: 2008-11-07
• [学会発表] Megalin binds to stress-inducible N-myc downstream-regulated gene 1 (NDRG1) in proximal tubules (2008)
  • 著者名/発表者名: Sachiko Yamada, Tomohiko Okuda, Tomohito Higashi, Katsuya Okawa, Tadashi Yamamoto, Toru Kita, Motoko Yanagita
  • 学会等名: American Society of Nephrology Meeting
  • 発表場所: Philadelphia, PA, USA
  • 年月日: 2008-11-07
• [学会発表] Symposium : "BMP/BMP antagonists during kidney disease and development" (2008)
  • 著者名/発表者名: 柳田素子
  • 学会等名: International Conference on Bone Morphogenetic Proteins
  • 発表場所: Sacramento, CA, USA
  • 年月日: 2008-07-10
• [学会発表] BMP拮抗分子USAG-1はアルポート症候群の腎障害を増悪させる (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中麻理、富田真弓、吉岡淳子、奥田智彦、深津敦司、北徹、柳田素子
  • 学会等名: 第51回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-06-05
• [図書] CKDのサイエンス基礎と臨床「BMPとその調節因子USAG-1が織りなす腎障害進展のメカニズム」(槇野 博史編) (2010)
  • 著者名/発表者名: 柳田素子
  • 総ページ数: 178-85
  • 出版者: 南山堂出版
• [図書] Annual Review 2010腎臓「腎の組織修復:BMP-7調節因子に関する最近の知見」(御手洗哲也ほか編) (2010)
  • 著者名/発表者名: 柳田素子
  • 総ページ数: 35-42
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] Bone Morphogenetic Protein: From Local to Systemic Therapeutics, "BMP antagonists and kidney." (Book chapter)(edited by Vukicevic Slobodan and KuberSampath) (2008)
  • 著者名/発表者名: 柳田素子
  • 総ページ数: 213-232
  • 出版者: published from Birkhauser, Springer Verlag
• [図書] published from Humana Press (2008)
  • 著者名/発表者名: 柳田素子
  • 総ページ数: 463-473
  • 出版者: TRANSFORMING GROWTH FACTOR-βIN CANCER THERAPY“Uterine Sensitization Associated Gene-1(USAG-1): A Bone Morphogenetic ProteinAntagonist in the Kidney. " (Bookchapter)(edited by Sonia B. Jakowlew)
• [図書] Oxidative Stress and Hypoxia in Renal Disorders("Stem cell therapy against oxidative stress and hypoxia."(Book chapter))(edited by Kai-Uwe Eckardt and ToshioMiyata)
  • 著者名/発表者名: Takashi Yokoo, Motoko Yanagita
  • 出版者: published from The HumanPress/Springer Science(in press)
• [備考] 【テレビ、ラジオ】2010年2月9日テレビNHK総合「腎臓病起こすタンパク質特定京大チーム」同様の内容がNHKラジオでも報道されました。
• [備考] 【新聞】2010年2月9日朝日新聞「慢性腎臓病の治療法に光 京大チーム血液濾過障害仕組み解明」日本経済新聞「腎不全症状軽減に有望手法 京大が考案たんぱく質 働き抑制」毎日新聞「悪玉たんぱくで腎不全 京大 マウスで確認遺伝病進行の鍵」産経新聞「腎修復阻害、仕組み解明 京大、腎不全治療に期待」京都新聞「腎不全悪化の物質発見 京大グループ治療法の開発へ可能性」2010年2月15日読売新聞「腎臓病治療に光 アルポート症候群メカニズム解明」など【インターネットニュースサイト】2010年2月9日YAHOOニュース「腎不全悪化のタンパク質を発見 京大グループ 米医学誌に発表」アサヒ・ドット・コム「腎臓病の進行を抑える治療の可能性 京大グループ発見」
• [備考] 自身のホームページを作製
  • URL: http://www.cp.kyoto-u.ac.jp/Yanagita/index.htm