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腎臓におけるNa利尿ペプチド系の意義を検討し、以下の研究成果を得た。
1. CNP過剰発現マウスを用いた腎障害モデルにおける意義の検討
研究代表者はすでに、SAP promoterを用いて肝臓より過剰分泌されるCNPトランスジェニックマウス(CNP-Tgマウス)を確立した。このマウスを用いて、腎一側尿管結紮間質線維化モデル、STZ糖尿病性腎症モデルを作製したところ、野生型に比べ線維化抑制、アルブミン尿減少など、有意の腎保護効果を認めた。
2. GC-A欠損マウスの腎病変の解析とアルドステロンの意義の検討
最近アルドステロンの血圧によらない直接の腎障害作用が注目されている。ANP・BNP/GC-A受容体系はレニン・アンジオテンシン(RA)系に対して抑制的に作用するが、糸球体でのアルドステロンとの直接の拮抗作用は明らかでない。そこで、GC-A欠損マウスの腎病変を解析するとともに、アルドステロン負荷の効果を野生型と比較検討したところ、GC-A欠損マウスでは負荷後ネフローゼレベルの蛋白尿とpodocyte傷害を来すことを見出した。さらに培養マウスpodocyteを用いて機序を検討し、アルドステロン添加により亢進した結合組織成長因子(CTGF)の発現がANPにより明らかに抑制された。
3. 腎臓におけるCTGFの意義の検討
Na利尿ペプチド系は、RA系により誘導されるTGF-βとその下流で働くCTGFに対して抑制的に作用すると考えられる。腎臓におけるCTGFの直接作用を検討するため、podocyte特異的CTGF-Tgマウスを作製したところ、STZ糖尿病性腎症の際に明らかな腎障害の悪化を認めた。また、CTGF抑制作用を有する降圧ペプチドのアドレノメデュリンを腎臓特異的に過剰発現すると、マウス間質線維化モデルにおいて明らかな改善を認めた。
このように、Na利尿ペプチド系は腎臓局所において、RA系やアルドステロン、CTGFとの相互作用により腎保護作用を発揮することが示唆された。
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