| 研究概要 |
慢性腎臓病患者数は本邦にて約1,330万人超にのぼると推計されておりcommon diseaseとして再認識されている。慢性腎臓病は、末期腎不全及び心血管合併症の危険因子であり、早期からの予防医療的措置が必要である。CKDの主要な原疾患は、糖尿病性腎症、腎硬化症、慢性腎炎等であるが、末期腎不全に至る際に糸球体硬化・尿細管問質の線維化が共通して観察される。申でも、尿細管間質障害は腎機能予後の重要な予知因子であるが、傍尿細管毛細血管(peritubular capillary: PTC)障害に関連した尿細管間質虚血/低酸素が重要な増悪因子となる。
これまでに、我々は血管新生抑制因子tumstatin peptide, endostatin peptide, NM-3の糖尿病性腎症における治療効果を報告してきた。Vasohibin-1(VASH-1)は内皮細胞より血管新生促進因子VEGF刺激により産生される血管新生negative feedback制御因子である。VASH-1はsprouting等の活発な血管新生時には発現が低下し、血管新生が終息する部位にて発現増加し、血管新生の終息/血管の成熟に関与すると考えられる。一方、VASH-1のhomologueであるVASH-2はVASH-1に拮抗し血管新生終息を阻害し、未熟な血管数増加を持たらす。
本研究にて、1型及び2型糖尿病モデルマウスにおけるVASH-1発現adenovirus vectorによる治療効果(アルブミン尿抑制,糸球体肥大の抑制,メサンギウム基質増加の抑制,単球浸潤の抑制)を観察し得た。VASH-1投与による腎症治療効果の作用機序として、VEGF受容体flk-1発現充進の抑制、メサンギウム細胞への直接作用によるMCP-1,RAGE,TGF-β等の発現制御作用が観察された。一方、2型糖尿病マウス(db/db)モデルにて、VASH-1によるアルブミン尿減少効果,糸球体足細胞発現蛋白異常の改善硬化が観察された。。
本検討により、血管新生negative feedback制御因子VASH-1の外因性投与による糖尿病性腎症治療への応用の可能性が示唆された。
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