ネフローゼ発症に関わる糸球体構成細胞間シグナル伝達機構の解明

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20590964
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 栗原 秀剛 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (80311976)
• 研究分担者: 坂井 建雄 順天堂大学, 医学部, 教授 (90114488) ; 市村 浩一郎 順天堂大学, 医学部, 准教授 (10343485)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2011
• キーワード: 足細胞 / スリット膜 / シグナル伝達

研究概要

腎糸球体は足細胞、内皮細胞およびメサンギウム細胞により構成されており、協調して糸球体濾過を行っている。しかしながら、これら細胞間のシグナル伝達系については不明な点が多い。我々は脱リン酸化能を持つSHP-2を膜にリクルートするSIRP-αが足細胞特異的に発現していることを見いだした。そのリガンドであるCD47はメサンギウム細胞に発現しており、メサンギウム細胞が障害を受けた時、CD47は細胞から遊離して足細胞のSIRP-αに結合することで細胞傷害のシグナルを伝達する役割を担っていることが分かった。

研究成果

• [雑誌論文] Roles of RASSF6 and the Hippo pathway in the sorbitol-induced apoptosis of renal proximal tubular epithelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Withanage Kanchanamala, Nakagawa K, Ikeda M, Kurihara H, Kudo T, Yang Z, Sakane A, Sasaki T, Hata Y
  • 雑誌名: J Biochem 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significance of broad distribution of electron-dense deposits in patients with IgA nephropathy (2012)
  • 著者名/発表者名: Kusaba G, Ohsawa I, Ishii M, Inoshita H, Takagi M, Tanifuji C, Takahashi K, Nakamoto J, Yoshida M, Ohi H, Horikoshi S, Kurihara H, Tomino Y
  • 雑誌名: Med Mol Morphol 巻: 45(1) ページ: 29-34
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of connexin43 dephosphorylation is involved in protective effects of diltiazem on cardiac function during hypoxic injury (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsushita S, Kurihara H, Watanabe M, Okada T, Sakai T, Amano A
  • 雑誌名: Histol Histopathol 巻: 26 ページ: 315-322
  • 査読あり
• [雑誌論文] Upregulation of the homophilic adhesion molecule sidekick-1 in podocytes contributes to glomerulosclerosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Kaufman L, Porla U, Coleman S, Dikiy S, Hata Y, Kurihara H, He JC, D' Agati VD, Klotman PE
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 285(33) ページ: 25677-25685
  • 査読あり
• [雑誌論文] SIRP-alpha-CD47 system functions as an intercellular signal in renal glomerulus (2010)
  • 著者名/発表者名: Kurihara H, Harita Y, Ichimura K, Hattori S, Sakai T
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 299(3) ページ: F517-527
  • 査読あり
• [雑誌論文] Primary cila disappear in rat podocytes during glomerular development (2010)
  • 著者名/発表者名: Ichimura K, Kurihara H, Sakai T
  • 雑誌名: Cell Tissue Res 巻: 341 ページ: 197-209
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid multiple immunocytochemical staining method using microwave irradiation for intraoperative cytology (2010)
  • 著者名/発表者名: Furuhata A, Sueyoshi N, Kurihara H, Sakamoto K, Kamano T, Hino O
  • 雑誌名: Acta Cytol 巻: 54(3) ページ: 283-90
  • 査読あり
• [雑誌論文] Beta-cytoplasmic actin localization in vertebrate glomerular podocytes (2009)
  • 著者名/発表者名: Ichimura K, Kurihara H, Sakai T
  • 雑誌名: Arch Histol Cytol 巻: 72(3) ページ: 165-17
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of nephrin triggers its internalization by raft-mediated endocytosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Qin X-S, Tsukaguchi H, Shono A, Yamamoto A, Kurihara H, Doi T
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 20(12) ページ: 2534-2545
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cortactin interacts with podocalyxin and mediates morphological change of podocyte through its phosphorylation (2009)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Notoya M, Shinosaki T, Kurihara H
  • 雑誌名: Nephron Exp Nephrol 巻: 113 ページ: e89-e96
  • 査読あり
• [雑誌論文] The CXCL12(SDF-1)/CXCR4 axis is essential for the development of rRenal vasculature (2009)
  • 著者名/発表者名: Takabatake Y, Sugiyama T, Kohara H, Matsusaka T, Kurihara H, Koni PA, Nagasawa Y, Hamano T, Matsui I, Kawada N, Imai E, Nagasawa T, Rakugi H, IsakaY
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 20 ページ: 1714-1723
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of nephrin triggers Ca2+signaling by recruitment and activation of phospholipase c-gamma1 (2009)
  • 著者名/発表者名: Harita Y, Kurihara H, Kosako H, Tezuka T, Sekine T, Igarashi T, Ohsawa I, Ohta S, Hattori S
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 284(13) ページ: 8951-8962
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical role of ganglioside GM1 clustering in Laminin-1 induced neurite outgrowth signaling in PC12 cell and DRG neuron (2009)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa N, Iwabuchi K, Kurihara H, Ishii K, Kobayashi T, Sasaki T, Hattori N, Mizuno Y, Hozumi K, Yamada Y, Arikawa-Hirasawa E
  • 雑誌名: J Cell Sci 巻: 122 ページ: 289-299
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Essential Role of the Universal Polarity Protein, aPKCλ, on the Maintenance of Podocyte Slit Diaphragms (2009)
  • 著者名/発表者名: Hirose T, Satoh D, Kurihara H, Kusaka C, Hirose H, Akimoto K, Matsusaka T, Ichikawa I, Noda T, Ohno S
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 4(1) ページ: e4194
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modification of mineralocorticoid receptor function byRac1 GTPase : implication in proteinuric kidney disease (2008)
  • 著者名/発表者名: Shibata S, Nagase M, Yoshida S, Kawarazaki W, Kurihara H, Tanaka H, Miyoshi J, Takai Y, Fujita T
  • 雑誌名: Nat Med 巻: 14 ページ: 1370-1376
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial extrusion through the cytoplasmic vacuoles during cell death (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakajima A, Kurihara H, Yagita H, Okumura K, Nakano H
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 283 ページ: 24128-24135
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant cell-to-cell coupling in Ca2+-overloaded guinea pig ventricular muscles (2008)
  • 著者名/発表者名: Kurebayashi N, Nishizawa H, Nakazato Y, Kurihara H, Matsushita S, Daida H, Ogawa Y
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol 巻: 294(6) ページ: C1419-29
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glomerular endothelial cells form diaphragms during development and pathologic conditions (2008)
  • 著者名/発表者名: Ichimura K, Stan RV, Kurihara H, Sakai T
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 19 ページ: 1463-1471
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tyrosine Phospho-rylation of the kidney slit diaphragm component Neph1 and its modulation of intracellular signaling by binding with Grb2 (2008)
  • 著者名/発表者名: Harita Y, Kurihara H, Kosaka H, Sekine T, Igarashi T, Hattori S
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 283(14) ページ: 9177-9186
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of very long fatty acid-containing lactosylceramide in lactosylceramide-mediated superoxide generation and migration in neutrophils (2008)
  • 著者名/発表者名: Iwabuchi K, Prinetti A, Sonnino S, Mauri L, Kobayashi T, Ishii K, Kaga N, Murayama K, Kurihara H, Nakayama H, Yoshizaki F, Takamori K, Ogawa1 H, Nagaoka I
  • 雑誌名: Glycoconj J 巻: 25(4) ページ: 357-74
  • 査読あり
• [学会発表] 糸球体足細胞におけるmyosinIIAの局在とその機能的意義について、ポスター (2012)
  • 著者名/発表者名: 脇田春彦、西尾亮太、栗原秀剛、坂井建雄
  • 学会等名: 第117回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 甲府
  • 年月日: 2012-03-28
• [学会発表] スリット膜のターンオーバー制御を担う分子機構の解明: aPKC-Par複合体を介したnephrinの細胞膜局在制御、口演 (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐藤大輔、張田豊、大門主税、栗原秀剛、廣瀬智威、大野茂雄
  • 学会等名: 第54回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-06-17
• [学会発表] Expression of primary cilia in rat mesangial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Ichimura K, Kurihara H, Sakai T
  • 学会等名: 第116回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-03-29
• [学会発表] 家族制パーキンソン病原因遺伝子; ATP13A2遺伝子発現抑制は神経細胞死を引き起こす、ポスター (2010)
  • 著者名/発表者名: 里史明、船山学、佐藤栄人、斉木臣二、栗原秀剛、服部信孝
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会および第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] Nonmuscle myosin heavy chain IIA encoded by MYH9 is localized in the primary processes of podocytes and its expression is significantly decreased in human FSGS (2010)
  • 著者名/発表者名: Miura K, Kurihara H, Chikamoto H, Hattori M, Sasaki S, Igarashi T, Sekine T
  • 学会等名: American Society of Nephrology Renal week 2010
  • 発表場所: Denver
  • 年月日: 2010-11-20
• [学会発表] The disruption of LacCer-enriched membrane microdomains-mediated signaling by pathogenic mycobacteria (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakayama H, Kurihara H, Prinetti A, Sonnino S, Masuda H, Iwahara C, Takamori K, Ogawa H, Iwabuchi K
  • 学会等名: The 25th International Carbohydrate Symposium(ICS2010)
  • 発表場所: Chiba
  • 年月日: 2010-08-01
• [学会発表] 糸球体足細胞におけるスリット膜の分子構築について、口演 (2010)
  • 著者名/発表者名: 栗原秀剛、坂井建雄
  • 学会等名: 第53回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-06-17
• [学会発表] 新規スリット膜構成分子SIRP-alphaはNephrinと結合し、そのリン酸化を負に制御する、口演 (2010)
  • 著者名/発表者名: 張田豊、松長敦子、鶴見晴子、神田祥一郎、栗原秀剛、関根孝司、五十嵐隆、服部成介
  • 学会等名: 第53回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-06-17
• [学会発表] メサンギウム細胞における一次線毛の存在～連続超薄切片法による検討～、ポスター (2010)
  • 著者名/発表者名: 市村浩一郎、栗原秀剛、坂井建雄
  • 学会等名: 第53回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-06-16
• [学会発表] 免疫組織染色によるMYH9と蛋白尿発症との関連性についての検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 三浦健一郎、関根孝司、掘田茂、近本裕子、服部元史、國島伸治、栗原秀剛、佐々木聡、五十嵐隆
  • 学会等名: 第53回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-06-16
• [学会発表] 糸球体足細胞におけるスリット膜構造の成立について、口演 (2010)
  • 著者名/発表者名: 栗原秀剛
  • 学会等名: 第115回日本解剖学会総会
  • 発表場所: 盛岡
  • 年月日: 2010-03-30
• [学会発表] SIRP-alpha-CD47 system functions as an emergency signal in renal glomerulus (2009)
  • 著者名/発表者名: Kurihara H, Ichimura K, Sakai T
  • 学会等名: 49th Annual Meeting of the American Society of Cell Biology
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2009-12-06
• [学会発表] Upregulation of the Homophilic Adhesion Molecule Sidekick-1 in Podocytes Contributes to Glomerulosclerosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Kaufman L, Potla U, Hata Y, Kurihara H, He JC, D' Agati VD, Klotman PE
  • 学会等名: American Society of Nephrology Renal week 2009
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2009-10-30
• [学会発表] SIRP-αCo-Localizes with Nephrin at the Podocyte Slit Diaphragm, and Modulates Nephrin Tyrosine Phosphorylation (2009)
  • 著者名/発表者名: Harita Y, Matsunaga A, Tsurumi H, Kanda S, Sekine T, Igarashi T, Hattori S, Kurihara H
  • 学会等名: American Society of Nephrology Renal week 2008
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2009-10-29
• [学会発表] SIRP-α-CD47系の腎糸球体における発現 (2009)
  • 著者名/発表者名: 栗原秀剛
  • 学会等名: 第40回日本臨床分子形態学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-09-05
• [学会発表] 糸球体足細胞における1次線毛の消失 (2009)
  • 著者名/発表者名: 市村浩一郎、栗原秀剛、坂井建雄
  • 学会等名: 第52回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-06-04
• [学会発表] 腎糸球体ポドサイトのスリット膜維持の新しい分子機構:細胞極性制御系aPKC-PAR系の役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬智威、佐藤大輔、栗原秀剛、日下智保、廣瀬博子、秋本和憲、松阪泰二、市川家國、伊藤秀一、野田哲生、大野茂雄
  • 学会等名: 第52回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-06-04
• [学会発表] Nephrinのチロシンリン酸化はPLC-γ1を介し細胞内Ca2+濃度を上昇させる (2009)
  • 著者名/発表者名: 張田豊、栗原秀剛、関根孝司、五十嵐隆、大澤郁朗、太田成男、服部成介
  • 学会等名: 第52回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-06-04
• [学会発表] 糸球体足細胞における1次線毛の消失 (2009)
  • 著者名/発表者名: 市村浩一郎、栗原秀剛、坂井建雄
  • 学会等名: 第114回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2009-03-29
• [学会発表] SIRP-alpha-CD47 system functions as an emergency signal in renal glomerulus (2008)
  • 著者名/発表者名: Kurihara H, Harita Y, Ichimura K, Hattori S, Sakai T
  • 学会等名: The 7th International Podocyte Conference
  • 発表場所: Toronto
  • 年月日: 2008-06-04
• [学会発表] Recruitment and activation of PLC-gamma by phosphorylation of nephrin : a new insight into a link between slit diaphragm and calcium signaling (2008)
  • 著者名/発表者名: Harita Y, Kurihara H, Sekine T, Igarashi T, Ohsawa I, Ohta S, Hattori S
  • 学会等名: The 7th International Podocyte Conference
  • 発表場所: Toronto
  • 年月日: 2008-06-04
• [学会発表] The cell polarity protein, aPKCλ, plays a critical role on the maintenance of podocyte slit diaphragm (2008)
  • 著者名/発表者名: Hirose T, Sato D, Kurihara H, Akimoto K, Matsusaka T, Ichikawa I, Noda T, Ohno S
  • 学会等名: The 7th International Podocyte Conference
  • 発表場所: Toronto
  • 年月日: 2008-06-04
• [学会発表] ケモカインSDF-1およびその受容体CXCR4の腎血管形成における役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 高畠義嗣、猪阪善隆、杉山立樹、栗原秀剛、松阪泰二、長澤丘司
  • 学会等名: 第51回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-05-31
• [学会発表] 足細胞の微絨毛形成に関わる分子群の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 栗原秀剛、市村浩一郎、坂井建雄
  • 学会等名: 第51回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-05-30
• [学会発表] 糸球体足細胞におけるアクチンアイソフォームの局在様式 (2008)
  • 著者名/発表者名: 市村浩一郎、栗原秀剛、坂井建雄
  • 学会等名: 第51回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-05-30
• [学会発表] 糸球体足細胞における微絨毛形成に関わる分子群の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 栗原秀剛、市村浩一郎、坂井建雄
  • 学会等名: 第113回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 大分
  • 年月日: 2008-03-27
• [学会発表] 糸球体足細胞におけるアクチンアイソフォームの局在様式 (2008)
  • 著者名/発表者名: 市村浩一郎、栗原秀剛、坂井建雄
  • 学会等名: 第113回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 大分
  • 年月日: 2008-03-27
• [図書] 腎の解剖学的特性-overview、所収:日本小児腎臓病学会編「小児腎臓病学」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 栗原秀剛
  • 総ページ数: 3-8, 460
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 腎糸球体足細胞スリット膜の分子解剖学、所収:日本臨床分子形態学会編「病気の分子形態学」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 栗原秀剛
  • 総ページ数: 212-214, 370
  • 出版者: 学際企画
• [図書] 泌尿器系、所収:坂井建雄、川上速人監訳「ジュンケイラ組織学」第3版 (2011)
  • 著者名/発表者名: 栗原秀剛
  • 総ページ数: 353-368, 498
  • 出版者: 丸善
• [図書] Molecular dissection of slit diaphragm in podocyte, in Cell adhesion molecules in the kidney (2010)
  • 著者名/発表者名: Kurihara H
  • 総ページ数: 1-12, 48
• [産業財産権] 体依存性細胞障害を抑制するモノクローナル抗体 (2008)
  • 発明者名: 栗原秀剛、篠崎俊宏、小林樹雄
  • 権利者名: 塩野義製薬(株)
  • 産業財産権番号: 特許、第4176214号
  • 取得年月日: 2008-08-29