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2010 年度 実績報告書

プロスタグランディンE2-EP4受容体経路活性化による食塩感受性治療の可能性

研究課題

研究課題/領域番号 20590973
研究機関大阪大学

研究代表者

守山 敏樹  大阪大学, 保健センター, 教授 (30283815)

研究分担者 川田 典孝  大阪大学, 医学部附属病院, 助教 (80437326)
キーワードプロスタグランディンE_2 / EP_4受容体 / 食塩感受性 / MKP1 / p38 / Akt / Sgk1
研究概要

食塩感受性は心血管疾患、インスリン抵抗性、糸球体硬化の危険因子であり、その発症機序および治療法の解明は重要である。我々は、シクロオキシゲナーゼー1(COX-1)遺伝子欠失マウスが、正常マウスに比較して、高食塩食下で血圧上昇と多尿を示すことを明らかとした。本機序の一因として、プロスタグランディンE2(PGE2)-EP4受容体経路の役割に着目し、選択的EP4作動薬のラット腹腔内投与(6×10^<-10>mol/g体重)が、血漿アルドステロン増加(Veh320±70, EP_41006±77pg/ml)、尿量減少(Veh842±166, EP_4193±36ul/2hr)、FEK(Veh10.1±0.8, EP42.8±0.7%)とTTKG(Veh7.8±0.5, EP_43.1±1.0)低下を生じるが、FENaに影響しないことを示した(Veh0.036±0.008, EP40.029±0.008%)。以上より、選択的EP4作動薬は短期的には、水再吸収を亢進しアルドステロン上昇を生じるが、Na再吸収を亢進せず、K排泄を抑制することが明らかとなった。培養腎皮質集合管(M-1)細胞へのEP(10^<-6>M)およびAC作動薬(Forscolin:10^<-6>M)負荷はp38, Akt, Sgk1蛋白リン酸化を抑制し、p38蛋白脱リン酸化酵素であるMKP1の発現を誘導した。選択的p38阻害薬(BIRB796:10^<-5>M)は、Akt, Sgk1蛋白リン酸化を抑制した。以上より、選択的EP4作動薬によるMKP-1の誘導とp38蛋白脱リン酸化が、Akt, Sgk1蛋白リン酸化の抑制により、Na再吸収を抑制する可能性が示唆された。本研究より、EP_4受容体活性化の水再吸収の促進とNa再吸収の抑制機序の一端が明らかとなった。本研究で得られた結果は、PGE_2の制御による夜間多尿の治療法開発など、今後の幅広い臨床応用が期待される。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2011 2010

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (4件)

  • [雑誌論文] Towards developing new strategies to reduce the adverse side effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs).2011

    • 著者名/発表者名
      N-Kawada, T-Moriyama, 他
    • 雑誌名

      Clinical and experimental nephrology

      巻: (in press)

    • 査読あり
  • [学会発表] The role of EP4 receptors /MKP-1/P38MAPK signaling in the regulation of renal tubular electrolytes transport.2010

    • 著者名/発表者名
      Kawada N, Moriyama T, 他
    • 学会等名
      American Society of Nephrology 2010
    • 発表場所
      Denver, USA
    • 年月日
      2010-11-18
  • [学会発表] PGE2-EP4シグナルは、p38,AktとSgk1蛋白リン酸化抑制により、Na再吸収とK排泄を抑制する2010

    • 著者名/発表者名
      川田典孝、守山敏樹, 他
    • 学会等名
      腎疾患と高血圧研究会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2010-07-03
  • [学会発表] PGE2EP4シグナルは、p38,AktとSgk1蛋白リン酸化抑制により、Na再吸収やK排泄を抑制する2010

    • 著者名/発表者名
      川田典孝、守山敏樹, 他
    • 学会等名
      日本腎臓学会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2010-06-16
  • [学会発表] The role of EP4 receptors in the regulation of renal tubular electrolytes transport.2010

    • 著者名/発表者名
      川田典孝, 守山敏樹, 他
    • 学会等名
      NEXUS 2010
    • 発表場所
      Kyoto, Japan
    • 年月日
      2010-04-16

URL: 

公開日: 2012-07-19  

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