腎機能障害に伴うリン過剰に応答するリン感受性機構と石灰化を伴う血管障害の検討

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20590982
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 重松 隆 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (30187348)
• 研究分担者: 坂口 俊文 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教 (70343423)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: 人工透析学 / リン過剰 / 異所性石灰化 / 腎機能不全 / 血管障害

研究概要

本研究は、腎臓を標的とした新規リン利尿因子であるFibroblast Growth Factor-23(FGF-23)を指標としてリン感受性機構を検討し、リン感受性亢進のin vivo表現系として血管石灰化を捉え、将来的な血管石灰化抑制法を創出し、血管保護と抗加齢の手段の研究の方向性を示すことを目標とする研究である。
腎障害に伴い進展するリン代謝異常として、血管石灰化を惹起する二次性副甲状腺機能亢進症モデルを採用確立した。このモデルを用いて、FGF-23の産生臓器を骨芽細胞由来のOPGが骨組織が主として産生するFibroblast Growth Factor-23(FGF-23)の産生・分泌に関与していることを明らかにした。
同様にリン過剰を感受する機構の直接効果を検討するため、ラット血管器官培養法を試み成功し手法として確立し、血管中膜の異所性石灰化が高リン条件化で促進される事を観察した。さらにこの機序にはナトリウム-リン共輸送体(Pit-1)が関与し、アポトーシスを伴う事を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Calcium oxalate crystal deposition in metabolic syndrome model rat kidneys. (2010)
  • 著者名/発表者名: Okamoto M, Kohjimoto Y, Iba A, Saji F, Hara I, Shigematsu T.
  • 雑誌名: Int J Urol. 17(12) ページ: 996-1003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improved assessment of aortic calcification in Japanese patients undergoing maintenance hemodialysis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohya M, Otani H, Kimura K, Saika Y, Fujii R, Yukawa S, Shigematsu T.
  • 雑誌名: Intern Med. 49(19) ページ: 2071-2075
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibroblast growth factor 23 production in bone is directly regulated by 1 {alpha}, 25-dihydroxyvitamin D, but not PTH. (2010)
  • 著者名/発表者名: Saji F, Shigematsu T, Sakaguchi T, Ohya M, Orita H, Maeda Y, Ooura M, Mima T, Negi S.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 299(5) ページ: F1212-F1217
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced expression of perlecan in the aorta of secondary hyperparathyroidism model rats with medial calcification. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shibata M, Shigematsu T, Hatamura I, Saji F, Mune S, Kunimoto K, Hanba Y, Shiizaki K, Sakaguchi T, Negi S.
  • 雑誌名: Ren Fail. 32(2) ページ: 214-223
  • 査読あり
• [雑誌論文] CKD-MBD (Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder). Lanthanum carbonate and new phosphate binders in patients with chronic kidney disease]. (2010)
  • 著者名/発表者名: Negi S, Shigematsu T.
  • 雑誌名: Clin Calcium. 20(7) ページ: 1096-10102
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism of phosphate-induced calcification in rat aortic tissue culture: possible involvement of Pit-1 and apoptosis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Mune S, Shibata M, Hatamura I, Saji F, Okada T, Maeda Y, Sakaguchi T, Negi S, Shigematsu T.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 13(6) ページ: 571-577
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical aspect of recent progress in phosphate metabolism. Management of hyperphosphagtemia. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi T, Shigematsu T.
  • 雑誌名: Clin Calcium. 19(6) ページ: 844-851
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of fibroblast growth factor 23 production in bone in uremic rats. (2009)
  • 著者名/発表者名: Saji F, Shiizaki K, Shimada S, Okada T, Kunimoto K, Sakaguchi T, Hatamura I, Shigematsu T.
  • 雑誌名: Nephron Physiol. 111(4) ページ: 59-66
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term cinacalcet HCl treatment improved bone metabolism in Japanese hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shigematsu T, Akizawa T, Uchida E, Tsukamoto Y, Iwasaki M, Koshikawa S; KRN1493 Study Group
  • 雑誌名: Am J Nephrol. 29(3) ページ: 230-236
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multicenter prospective randomized, double-blind comparative study between lanthanum carbonate and calcium carbonate as phosphate binders in Japanese hemodialysis patients with hyperphosphatemia. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shigematsu T; Lanthanum Carbonate Group
  • 雑誌名: Clin Nephrol. 70(5) ページ: 404-410
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteoprotegerin affects the responsiveness of fibroblast growth factor-23 to high oral phosphate intake. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kagami S, Ohkido I, Yokoyama K, Shigematsu T, Hosoya T.
  • 雑誌名: Clin Nephrol. 70(4) ページ: 306-311
  • 査読あり
• [学会発表] the Japan COLC Study Group Combined Therapy with Lanthanum Carbonate and Calcium Carbonate for Hyperphosphatemia Decreases Serum FGF-23 Level Independently of Calcium and PTH (2011)
  • 著者名/発表者名: 根木茂雄, 重松隆
  • 学会等名: 7^<th>, international Society of Uremic Toxin Reseach
  • 発表場所: Nagoya
  • 年月日: 20110514-20110516
• [学会発表] The evaluation of affecting factors for phosphate removal during hemodialysis session using direct measurement of dialysate phosphate. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shigematsu T, Ueki H, Arima H, Sakaguchi T, et al.
  • 学会等名: 7^<th>, international Society of Uremic Toxin Reseach
  • 発表場所: Nagoya
  • 年月日: 20110514-20110516
• [学会発表] Combination therapy with cinacalcet for patients with secondary hyperparathyroidism (SHPT) during intravenous vitamin D treatment-a randomized controlled trial comparing dose escalation of vitamin D pharmaceutical infusion and dose escalation of calcium carbonate-. (2010)
  • 著者名/発表者名: 根木茂雄, 重松隆
  • 学会等名: 43rd Annual Meeting of American Society of Nephrology.
  • 発表場所: Denver
  • 年月日: 20101116-20101121
• [学会発表] Sevelamer hydrochloride can improve the patients' survival in secondary hyperparathyroidism (2HPT) patients undergoing maxacalcitol therapy. (2010)
  • 著者名/発表者名: 重松隆, 根木茂雄
  • 学会等名: International Society of Blood Purification 28th Annual Meeting.
  • 発表場所: Calofornia
  • 年月日: 20100924-20100926
• [学会発表] シンポジウム2「リン吸着薬の効果的な使用」 (2010)
  • 著者名/発表者名: 根木茂雄・重松隆
  • 学会等名: 第55回(社)日本透析医学会学術集会・総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20100618-20100620
• [学会発表] ワークショップ4生命予後改善には透析量増大を併用した血清リン値低減と血清アルブミン値維持が重要である」 (2010)
  • 著者名/発表者名: 藤田寿実子・北林豊文・半羽慶行・重松隆
  • 学会等名: 第55回(社)日本透析医学会学術集会・総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20100618-20100620
• [学会発表] モーニングセミナー5「CKD 患者におけるリンとカルシウムのコントロール」 (2010)
  • 著者名/発表者名: 重松隆
  • 学会等名: 第53回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20100616-20100618
• [学会発表] Session 1 「Hemofiltration and sorbent:Experience in Japan」 (2010)
  • 著者名/発表者名: 重松隆
  • 学会等名: The 3rd Indonesian Nephrology Forum(INF).
  • 発表場所: Jakarta
  • 年月日: 20100520-20100523
• [学会発表] Vascular calcification estimated by aortic calcification area index is significant predictive parameter of cardiovascular mortality in hemodialized patients. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohya M, Otani H, Kimura K, Saika Y, Fujii R, Yukawa S, Shigematsu T
  • 学会等名: ISN NEXUS Symposium.
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 20100415-20100418
• [学会発表] Fibroblast growth factor 23 synthesis in bone is directly regulated by 1α, 25-dihydroxyvitaminD, but not PTH. (2010)
  • 著者名/発表者名: Saji F, Sakaguchi T, Ohya M, Negi S, Shigematsu T
  • 学会等名: ISN NEXUS Symposium.
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 20100415-20100418
• [学会発表] How early should be the referral to the nephrologist to ameliorate the condition of CKD patients at the time of hemodialysis initiaton? (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi T, Shigematsu T
  • 学会等名: ISN NEXUS Symposium.
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 20100415-20100418
• [学会発表] Sevelamer hydrochloride can improve the CKD-5D patients survival in secondary hyperparathyroidism (2HPT) patients undergoing maxacalcitol therapy. (2010)
  • 著者名/発表者名: 重松隆
  • 学会等名: ISN NEXUS Symposium.
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 20100415-20100418
• [備考] 和歌山県立医科大学腎臓内科・血液浄化センター
  • URL: http://www.wakayama-med.ac.jp/med/nephrology/index.html
• [備考] 日本腎循環器病研究会
  • URL: http://jjbkk.mitsuihosp.or.jp/