神経変性疾患におけるDNA修復能の検討と修復促進による治療基盤の確立

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20591008
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 上野 聡 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (40184949)
• 研究分担者: 森 俊雄 奈良県立医科大学, 医学部, 研究教授 (10115280) ; 平野 牧人 近畿大学, 医学部付属病院, 准教授 (50347548)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010

研究概要

若年性劣性遺伝性パーキンソン病(ARJP)における異常遺伝子培養線維芽細胞ではDNA損傷の蓄積があり、正常Parkin遺伝子導入によって培養細胞生存率が向上することが判明した。Parkinがcyclin Eを基質とすることを証明し、患者細胞ではcyclin Eの細胞内含量の上昇によって、細胞周期の制御に変調をきたし、異常中心体を持つ細胞頻度が増加した。これから、患者細胞の発がんリスクも上昇する可能性を示唆した。治療戦略のひとつとして、アンチセンス法によってARJP細胞の生存率を向上することができた。さらに、遺伝性小脳失調症(SCA14)において、ProteinkinaseCγが常染色体遺伝子小脳失調症の原因遺伝子アプラタキシンのリン酸化を亢進させ、核内欠乏をきたすことを証明した。

研究成果

• [雑誌論文] Naturally-and experimentally-designed restorations of the Parkin gene deficit in autosomal recessive juvenile parkinsonism. (2009)
  • 著者名/発表者名: Asai H, Hirano M, Kiriyama T, Ikeda M, Ueno S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun,Epub 1;391(1),Nov 27 ページ: 800-805
• [雑誌論文] Protein kinase C gamma, a protein causative for dominant ataxia, negatively regulates nuclear import of recessive-ataxia-related aprataxin. (2009)
  • 著者名/発表者名: Asai H, Hirano M, Shimada K, Kiriyama T, Furiya Y, Ikeda M, Iwamoto T, Mori T, Nishinaka K, Konishi N, Udaka F, Ueno S
  • 雑誌名: Hum Mol Genet,Epub 1;18(19) ページ: 3533-3543
• [雑誌論文] 総説 神経疾患と塩基除去修復 (2009)
  • 著者名/発表者名: 平野牧人、森俊雄、上野聡
  • 雑誌名: 放射線生物研究 44巻 ページ: 285-293
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular dissection of ALS-associated toxicity of SOD1 in transgenic mice using an exon-fusion approach. (2008)
  • 著者名/発表者名: Deng HX, Jiang H, Fu R, Zhai H, Shi Y, Liu E, Hirano M, Dal Canto MC, Siddique T.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet,Epub,Erratum in: Hum Mol Genet. 17(15),1;18(3) ページ: 594,2310-2319
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cerebrospinal fluid-orexin levels and sleep attacks in four patients with Parkinson's disease. (2008)
  • 著者名/発表者名: Asai H, Hirano M, Furiya Y, Udaka F, Morikawa M, Kanbayashi T, Shimizu T, Ueno S
  • 雑誌名: Clin Neurol Neurosurg 111(4) ページ: 341-344
  • 査読あり
• [雑誌論文] Restoration of nuclear-import failure caused by triple A syndrome and oxidative stress. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kiriyama T, Hirano M, Asai H, Ikeda M, Furiya Y, Ueno S
  • 雑誌名: Biochem Biolphys Res Commnun 374 ページ: 631-634
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative study of nucleotide excision repair defects between XPD-mutated fibroblasts derived from trichothiodystrophy and xeroderma pigmentosum patients. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishiwaki T, Kobayashi N, Iwamoto T, Yamamoto A, Sugiura S, Liu YC, Sarasin A, Okahashi Y, Hirano M, Ueno S, Mori T
  • 雑誌名: DNA repair 7 ページ: 1990-1998
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a nuclear localization signal of XRCC1 overcoming impaired nuclear import in triple A syndrome. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kiriyama T, Hirano M, Asai H, Furiya Y, Kanbayashi T, Ikeda M, Ueno S
  • 雑誌名: Ann Neurol 64 ページ: S12
  • 査読あり
• [学会発表] Spontaneous and Experimental Exon Skipping Restores the Parkin Gene Deficits in Autosomal Recessive Juvenile Parkinsonism. (2010)
  • 著者名/発表者名: Asai H, Hirano M, Kiriyama T, Ikeda M, Horikawa H, Ueno S
  • 学会等名: 135^<th> Annual Meeting of the American Neurological Association
  • 発表場所: San Francisco, U.S.A
  • 年月日: 20100912-20100915
• [学会発表] 常染色体劣性遺伝パーキンソンニズムのparkin機能欠損に対するアンチセンス治療の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 浅井宏英、平野牧人、桐山敬生、池田真徳、上野聡
  • 学会等名: 第51回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-05-20
• [学会発表] DNA単鎖切断修復蛋白アプラタキシンと神経疾患.常染色体優性・劣性小脳失調症とAAA症候群 (2009)
  • 著者名/発表者名: 平野牧人、森俊雄、池田真徳、浅井宏英、桐山敬生、降矢芳子、上野聡
  • 学会等名: 第52回日本放射線影響学会大会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 20091111-20091113
• [学会発表] Kinase activities of mutant protein kinase C gamma, a protein causative for spinocerebellar ataxia type 14, and neuronal cell death under oxidative stress. (2009)
  • 著者名/発表者名: 浅井宏英, 平野牧人, 池田真徳, 上野聡
  • 学会等名: The 134th Annual Meeting of American Neurological Association
  • 発表場所: Baltimore
  • 年月日: 20091011-20091014
• [学会発表] Aggregate formation and activities of mutant protein kinase C gamma, a protein causative for spinocerebellar ataxia type 14. (2009)
  • 著者名/発表者名: 平野牧人, 浅井宏英, 桐山敬生, 池田真徳, 降矢芳子, 上野聡
  • 学会等名: The 134th Annual Meeting of American Neurological Association
  • 発表場所: Baltimore
  • 年月日: 20091011-20091014
• [学会発表] 遺伝性脊髄小脳変性症14型の原因となる変異protein kinase Cγ活性と蛋白凝集の関連 (2009)
  • 著者名/発表者名: 平野牧人, 浅井宏英, 桐山敬生, 池田真徳, 降矢芳子, 上野聡
  • 学会等名: 第50回日本神経学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20090520-20090522
• [学会発表] DNA修復蛋白XRCC1の核局在シグナルを用いたAprataxinとSOD1の核内輸送 (2009)
  • 著者名/発表者名: 桐山敬生、平野牧人、浅井宏英、池田真徳、降矢芳子、上野聡
  • 学会等名: 第50回日本神経学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20090520-20090522
• [学会発表] 酸化ストレス下における遺伝性脊髄小脳変性症14型の原因となる 変異protein kinase Cγ活性と細胞死の関連 (2009)
  • 著者名/発表者名: 浅井宏英、平野牧人、桐山敬生、池田真徳、降矢芳子、上野聡
  • 学会等名: 第50回日本神経学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20090520-20090522
• [学会発表] 酸化的DNA損傷修復系への小脳失調原因蛋白アプラタキシンの機能的関与 (2008)
  • 著者名/発表者名: 平野牧人、浅井宏英、桐山敬生、池田真徳、降矢芳子、森俊雄、安井明、上野聡
  • 学会等名: 第51回日本放射線影響学会
  • 発表場所: 小倉
  • 年月日: 20081119-20081121
• [学会発表] In Vivo DNA Damage Accumulation in Aprataxin-Related Ataxia. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hirano M, Asai H, Aoki M, shimada K, Fuiya Y, Kiriyama T, Ikeda M, Konishi N, Itoyama Y, Ueno S
  • 学会等名: 133rd Annual Meeting of the American Neurological Association
  • 発表場所: Salt Lake City, UT
  • 年月日: 20080921-20080924
• [学会発表] 眼球運動失行と低アルブミン血症を伴う早発型脊髄小脳失調症におけるDNA損傷の蓄積 (2008)
  • 著者名/発表者名: 平野牧人, 上野聡, 他7名
  • 学会等名: 第49回日本神経学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-05-16
• [図書] 医療の最先端-奈良医大からの発信- (2008)
  • 著者名/発表者名: 上野聡, 平野牧人, 他41名
  • 総ページ数: 208
  • 出版者: 創元社