メタボリックシンドロームにおける多臓器障害発症メカニズムと治療法の開発

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20591048
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 下澤 達雄 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90231365)
• キーワード: メタボリックシンドローム / アンジオテンシン / 肝障害 / 酸化ストレス / 炎症 / 星細胞

研究概要

ApoE, LOX-1 double knockout miceとApoE knockout, LOX-1 Transgenic miceを用いて高脂肪食、高食塩および高脂肪食あるいは正常食を8ならびに24週間負荷した。薬物治療として、抗酸化薬のTempolを用いて肝障害について検討した。
1)病理学的検討
LOX-1の過剰発現マウスでは、高脂肪、高食塩食により肝細胞内への脂肪沈着、細胞の膨大化および炎症細胞の浸潤が著明でNASHを発症した。これらの所見は高脂肪食のみでは認められなかった。また、本マウスでは局所の酸化ストレスが亢進し、また、肝臓でのアンジオテンシノーゲンmRNAおよびアンジオテンシンII含量が増加していた。一方、Tempolにより酸化ストレスの軽減とNASHの改善が認められた。
2)遺伝子発現の検討
各臓器のCollagen type I, TGFβ, ANR, BNPなどを指標にReal time PCRにて定量化した結果、病理所見と合致し、これらのマーカーの変化が確認された。
3)たんぱくレベルでの検討
NASH発症に伴い、肝臓fibronectinおよび酸化ストレスマーカーの4HNEの増加が認められた。またTempolにより改善した。
4)肝臓星細胞での検討
モデルマウスの肝臓を還流し星細胞を採取した。細胞でTNFα、fibronectinの増加が認められ、肝臓全体での炎症に星細胞が重要な役割を果たしていると推察された。

研究成果

• [雑誌論文] Epigenetic modulation of the renal β-adrenergic-WNK4 pathway in salt-sensitive hypertension (2011)
  • 著者名/発表者名: Mu, S.Y., Shimosawa, T, Ogura, S., Wang, H., Uetake, Y., Kawakami-Mori, F., Marumo, T., Yatomi, Y., Geller, D.S., Tanaka, H., Fujita, T.
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: (In press)(掲載確定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective effects of statin on cardiac fibrosis and apoptosis in adrenomedullin-knockout mice treated with angiotensin II and high salt loading. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto C, Fukuda N, Jumabay M, Saito K, Matsumoto T, Ueno T, Soma M, Matsumoto K, Shimosawa T.
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 34 ページ: 348-353
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of adrenoemdullin on nitric oxide production during forebrain ischemia and reperfusion in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kato, Y., Araki, N., Ohkubo, T., Asano, Y., Furuya, D., Hattori, K., Simazu, T., Yamazato, M., Nagoya, H., Ito, Y., Shimosawa, T., Fujita, T., Shimazu, K
  • 雑誌名: Cerebral Blood Flow and Metabolism 巻: 21 ページ: 1-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Restraint stress induces coneexin-43 translocation via a-adrenoceptors in rat heart. (2010)
  • 著者名/発表者名: Unuma, K., Shintani-Ishida, K., Yahagi, N., Tsushima, K., Shimosawa T., Ueyama, T., Yoshida, K.
  • 雑誌名: Circ J 巻: 74 ページ: 2693-2701
  • 査読あり
• [雑誌論文] Connexin-43 Redistribution and Gap Junction Activation During Forced Restraint Protects Against Sudden Arrhythmic Death in Rats. (2010)
  • 著者名/発表者名: Unuma, K., Shintani-Ishida, K., Tsushima, K., Shimosawa, T., Ueyama, T., Kuwahara, M., Yoshida, K
  • 雑誌名: Circ J 巻: 74 ページ: 1087-1095
  • 査読あり
• [学会発表] 肝臓とレニンアンジオテンシン系 メタボリックシンドロームにおける役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 下澤達雄、上竹勇三郎、森典子、穆勝宇、神保りか、史安男、王紅、松井宏光、小倉彩世子、池田均、矢冨裕、藤田敏郎
  • 学会等名: 第33回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20101000
• [学会発表] LOX-1の過剰発現と食餌性の酸化ストレスの亢進が血管障害を惹起する (2010)
  • 著者名/発表者名: 上竹勇三郎,下澤達雄,森典子,穆勝宇,史安男,藤田敏郎
  • 学会等名: 第33回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20101000
• [学会発表] Lox-1 aggravate vascular injury by western diet. (2010)
  • 著者名/発表者名: Uetake Y, Shimosawa T, Mu S, Mori F, Fujita T.
  • 学会等名: The 23^<RD> Scientific meeting of the International Society of Hypertension
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2010-09-29
• [備考]
  • URL: http.//lab-tky.umin.jp/
• [備考]
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/~kid-endo/a-3-14.html