| 研究課題/領域番号 |
20591053
|
|---|
| 研究機関 | 富山大学 |
|---|
研究代表者 |
笹岡 利安 富山大学, 大学院・医学薬学研究部(薬学), 教授 (00272906)
|
|---|
| 研究分担者 |
恒枝 宏史 富山大学, 大学院・医学薬学研究部(薬学), 准教授 (20332661)
|
|---|
| キーワード | エネルギー・糖代謝異常 / インスリン作用 / 認知障害 / ホスファターゼ / SHIP2 / PI3-キナーゼ / PTEN / 神経変性 |
|---|
| 研究概要 |
2型糖尿病患者では、血管障害とは独立して認知機能障害(アルツハイマー病)の発症リスクの増大が認められる。また、脳でのインスリン抵抗性は、tauの過剰リン酸化や神経細胞死を亢進することでアルツハイマー病の発症に関与することが報告されている。5'-リピッドホスファターゼSH2-containing inositol 5'-phosphatase 2 (SHIP2)は、末梢のインスリン標的細胞において、インスリン作用を負に調節する分子として同定した。SHIP2が脳内に発現することや、2型糖尿病モデルマウスdb/dbの大脳皮質では、SHIP2発現が増加することを見出したため、本研究では、糖尿病において脳機能障害が生じる機序を解明するため、SHIP2過剰発現(Tg)マウスを用い、神経細胞でのシグナル伝達、脳保護機能および記憶・学習能力を検討した。Tgマウスの海馬および大脳皮質や、Tgマウスより単離した初代培養小脳顆粒細胞では、インスリンまたはIGF-1刺激によるAktおよびGSK3βのリン酸化の亢進が減少していた。SHIP2の変異抑制体を発現した小脳顆粒細胞では、インスリンによるAktやGSK3βのリン酸化亢進を認めた。また、小脳顆粒細胞でのSHIP2過剰発現が、インスリンとIGF-1による神経保護作用に与える影響をMTT assay法で検討した結果、インスリンおよびIGF-1の作用はTgマウス由来の小脳顆粒細胞で著明に低下していた。さらに、12-15ヶ月齢のTgマウスの大脳皮質では、TUNEL法により検出されたアポトーシス陽性細胞数の顕著な増加を認め、Tgマウスの記憶・学習能力を評価するモリス水迷路の成績が低下していた。以上より、脳神経細胞においてSHIP2の過剰は、インスリン/IGF-1シグナルを負に調節し、細胞死および記憶障害を誘発することから、SHIP2の阻害は耐糖能の改善と脳神経保護作用を有した新しい創薬ターゲットとなる可能性が期待される。
|
