脳インスリン抵抗性による認知障害の防止に向けたリピッドホスファターゼの意義の解明

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20591053
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 笹岡 利安 富山大学, 大学院・医学薬学研究部(薬学), 教授 (00272906)
• 研究分担者: 恒枝 宏史 富山大学, 大学院・医学薬学研究部, 准教授 (20332661)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: エネルギー・糖代謝異常 / インスリン作用 / 認知機能 / ホスファターゼ

研究概要

インスリン抵抗性が2型糖尿病に伴うアルツハイマー型認知障害を引き起こす機序は不明である。インスリン作用を負に調節するリピッドホスファターゼSHIP2は、2型糖尿病モデルdb/dbや加齢マウスの脳で発現上昇することを見出した。SHIP2過剰発現マウスでは、脳内インスリンシグナルの減弱と神経細胞死の増大を認め、本マウスとdb/dbマウスは記憶学習能の低下を呈した。SHIP2阻害剤の脳室内投与はこれらの異常を効果的に改善したことから、新たな認知障害の治療薬としての開発が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Both type I and II IFN induces insulin resistance by inducing different isoform of SOCS expression in 3T3-L1 adipocytes. (2011)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Hoshino M, Kimura Y, Ojima M, Nakano T, Koya D, Tsuneki H, Sasaoka T.
  • 雑誌名: American Journal of Physiol-Endocrinology & Metabolism 300 ページ: E1112-E1123
  • 査読あり
• [雑誌論文] The inositol phosphatase SHIP2 negatively regulates insulin/IGF-1actions implicated in neuroprotection and memory function in mouse brain. (2010)
  • 著者名/発表者名: Soeda Y, Tsuneki H, Muranaka H, Mori N, Hosoh S, Ichihara Y, Kagawa S, Wang X, Toyooka N, Uwano T, Nishijo H, Wada T,Sasaoka T.
  • 雑誌名: Molecular Endocrinology 24 ページ: 1965-1977
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spironolactone improves glucose and lipid metabolism by ameliorating hepatic steatosis and inflammation and suppressing enhanced gluconeogenesis induced by high-fat and high-fructose diet. (2010)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Kenmochi H, Miyashita Y, Sasaki M, Ojima M, Sasahara M, Koya D, Tsuneki H, Sasaoka T.
  • 雑誌名: Endocrinology 151 ページ: 2040-2049
  • 査読あり
• [雑誌論文] Progesterone inhibits glucose uptake by affecting diverse steps of insulin signaling in 3T3-L1 adipocytes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Hori S, Sugiyama M, Fujisawa E, Nakano T, Tsuneki H, Nagira K, Saito S, Sasaoka T.
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 298 ページ: E881-E888
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aldosterone inhibits insulin-induced glucose uptake by degradation of insulin receptor substrate (IRS) 1 and IRS2 via a reactive oxygen species-mediated pathway in 3T3-L1 adipocytes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Ohshima S, Fujisawa E, Koya D, Tsuneki H, Sasaoka T.
  • 雑誌名: Endocrinology 150 ページ: 1662-1669
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of lipid phosphatases SHIP2 and PTEN on the time- and Akt-isoformspecific amelioration of TNF?-induced insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ikubo M, Wada T, Fukui K, Ishiki M, Ishihara H, Asano T, Tsuneki H, Sasaoka T.
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Endocrinology & Metabolism 296 ページ: E157-E164
  • 査読あり
• [学会発表] 視床下部ニューロンでのSHIP2の発現が,摂食シグナルとインスリン感受性,エネルギー代謝に与える影響の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 市原克則, 和田努, 添田義行, 石井陽子,笹原正清, 恒枝宏史, 笹岡利安
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20110519-20110521
• [学会発表] 2型糖尿病モデルマウスの認知機能障害に対するリピッドホスファターゼSHIP2阻害剤の改善効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: 村中勇人, 恒枝宏史, 添田義行, 森規彦, 岡本健太郎, 細尾脩史, 市原克則, 和田努, 笹岡利安
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20110519-20110521
• [学会発表] 加齢に伴うインスリン抵抗性の分子機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 笹岡利安
  • 学会等名: 第45回糖尿病学の進歩
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20110218-20110219
• [学会発表] Overexpression of SHIP2 causes hypothalamic insulin but not leptin resistance in the regulation of glucose homeostasis in mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: 笹岡利安, 市原克則, 添田義行, 恒枝宏史, 和田努
  • 学会等名: Keystone symposia.
  • 発表場所: Keystone, U.S.A.
  • 年月日: 20110112-20110117
• [学会発表] Impact of the elevation of lipid phosphatase SHIP2 on brain insulin action for the cognitive function in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: 笹岡利安, 添田義行, 村中勇人, 森規彦, 和田努, 恒枝宏史
  • 学会等名: XI International Symposium on Insulin Receptors and Insulin Action.
  • 発表場所: Naples, Italy.
  • 年月日: 20101028-20101030
• [学会発表] ホスファターゼと肥満 (2010)
  • 著者名/発表者名: 笹岡利安, 和田努, 恒枝宏史
  • 学会等名: 第31回日本肥満学会(シンポジウム)
  • 発表場所: 前橋
  • 年月日: 20101001-20101002
• [学会発表] Impact of hypothalamic insulin resistance caused by overexpression of SHIP2 on glucose and energy homeostasis in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: 笹岡利安, 市原克則, 添田義行, 恒枝宏史, 和田努
  • 学会等名: American Diabetes Association (ADA) 70th Scientific Sessions
  • 発表場所: Orlando, U.S.A.
  • 年月日: 20100625-20100629
• [学会発表] SHIP2 過剰発現による視床下部インスリン抵抗性がマウス個体のエネルギー代謝に与える影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 市原克則, 和田努, 添田義行, 恒枝宏史, 笹岡利安
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 20100527-20100529
• [学会発表] マウス脳におけるリピッドホスファターゼSHIP2 の異常増加が認知機能に及ぼす影響の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 村中勇人, 恒枝宏史, 添田義行, 森規彦, 和田努, 笹岡利安
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 20100527-20100529
• [学会発表] Impairment of central insulin action in neuronal cell survival and spatial memory in mice overexpressing SH2-containing inositol 5'-phosphatase 2. (2009)
  • 著者名/発表者名: 笹岡利安, 添田義行, 村中勇人, 森規彦, 和田努, 恒枝宏史
  • 学会等名: American Diabetes Association (ADA) 69th Scientific Sessions
  • 発表場所: New Orleans, U.S.A.
  • 年月日: 20090605-20090609
• [学会発表] 糖尿病によるマウス脳でのリピッドホスファターゼSHIP2発現の異常増加:神経細胞死および記憶・学習能力に及ぼすインパクト (2009)
  • 著者名/発表者名: 添田義行, 恒枝宏史, 村中勇人, 森規彦, 和田努, 笹岡利安
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20090521-20090524
• [学会発表] 高脂肪食負荷に伴う視床下部SHIP2発現増加が視床下部インスリン感受性に与える影響の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 市原克則, 和田努, 添田義行, 恒枝宏史, 笹岡利安
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20090521-20090524
• [学会発表] マウス脳において糖尿病および加齢によるリピッドホスファターゼSHIP2の増加は神経保護機能および記憶・学習機能を破綻させる (2009)
  • 著者名/発表者名: 添田義行, 恒枝宏史, 村中勇人, 森規彦, 和田努, 笹岡利安
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20090316-20090318
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.pha.u-toyama.ac.jp/clinphar/index-j.html