インスリン抵抗性と血管合併症を形成する肝臓由来新規ホルモンの機能解析

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20591054
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 篁 俊成 金沢大学, 医学系, 准教授 (00324111)
• キーワード: インスリン抵抗性 / 2型糖尿病 / 肝臓 / ホルモン / 分泌蛋白 / 発現遺伝子解析

研究概要

1.新規肝臓由来分泌蛋白セレノプロテインPの個体レベルでの機能解析
培養細胞実験の結果、インスリンの糖代謝作用、および血管新生を阻害する新規ヘパトカインとしてセレノプロテインPを同定した。21年度は実験動物を用いてin vivoでの機能解析を行った。
(1)分泌蛋白を直接投与するとマウスに耐糖能異常とインスリン抵抗性が生じた。
(2)RNAiを急速尾静脈投与し肝特異的に分泌蛋白発現をノックダウンしたマウスではインスリン感受性が改善した。
(3)セレノプロテインPノックアウトマウスと野生型マウスとの間で、体重、摂餌量、基礎代謝等に差を認めなかった。
(4)セレノプロテインPノックアウトマウスでは肝臓および骨格筋でのインスリン感受性が亢進していた。
2.セレノプロテインPのヒト病態での意義
セレノプロテインPのELISA系を確立して2型糖尿病患者血清濃度を測定したところ、セレノプロテインPの血清濃度は空腹時血糖およびHbA1Cと有意に正相関した。

研究成果

• [雑誌論文] Histological course of nonalcoholic fatty liver disease in Japanese patients : tight glycemic control, rather than weight reduction, ameliorates liver fibrosis.:, 2010 (2010)
  • 著者名/発表者名: Hamaguchi E, Takamura T, Sakurai M, Mizukoshi E, Zen Y, Takeshita Y, Kurita S, Arai K, Yamashita T, Sasaki M, Nakanuma Y, Kaneko S
  • 雑誌名: Diabetes Care 33 ページ: 284-286
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of age on clock gene expression in peripheral blood cells of healthy women. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ando H, Ushijima K, Kumazaki M, Takamura T, Yokota N, Saito T, Irie S, Kaneko S, Fujimura A
  • 雑誌名: J Gerontol A Biol Sci Med Sci 65 ページ: 9-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Associations of metabolic parameters and ethanol consumption with messenger RNA expression of clock genes in healthy men. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ando H, Ushijima K, Kumazaki M, Eto T, Takamura T, Irie S, Kaneko S, Fujimura A
  • 雑誌名: Chronobiol Int 27 ページ: 194-203
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered hepatic gene expression profiles associated with myocardial ischemia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ootsuji H, Honda M, Kaneko S, Usui S, Okajima M, Okada H, Sakai Y, Takamura T, Horimoto K, Takamura M
  • 雑誌名: Circ Cardiovasc Genet 3 ページ: 68-77
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD14+monocytes are vulnerable and functionally impaired under ER stress in patients with type 2 diabetes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Komura T, Sakai Y, Honda M, Takamura T, Matsushima K, Kaneko S
  • 雑誌名: Diabetes 59 ページ: 634-643
  • 査読あり
• [雑誌論文] (2010)
  • 著者名/発表者名: 篁俊成
  • 雑誌名: 糖尿病性ケトアシドーシス・高血糖高浸透圧症候群.「栄養塾-症例で学ぶクリニカルパール」(医学書院) ページ: 232-238
• [雑誌論文] Clock gene expression in peripheral leucocytes of patients with type 2 diabetes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ando H, Takamura T, Matsuzawa-Nagata N, Shima KR, Eto T, Misu H, Shiramoto M, Tsuru T, Irie S, Fujimura A, Kaneko S
  • 雑誌名: Diabetologia 52 ページ: 329-335
  • 査読あり
• [雑誌論文] The hepatic circadian clock is preserved in a lipid-induced mouse model of non-alcoholic steatohepatitis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ando H, Takamura T, Matsuzawa-Nagata N, Shima KR, Nakamura S, Kumazaki M, Kurita S, Misu H, Togawa N, Fukushima T, Fujimura A, Kaneko S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 380 ページ: 684-688
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clock gene expression in the liver and adipose tissues of non-obese type 2 diabetic Goto-Kakizaki rats. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ando H, Ushijima K, Yanagihara H, Hayashi Y, Takamura T, Kaneko S, Fujimura A
  • 雑誌名: Clin Exp Hypertens 31 ページ: 201-207
  • 査読あり
• [雑誌論文] Palmitate induces insulin resistance in H4IIEC3 hepatocytes through reactive oxygen species produced by mitochondria. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Takamura T, Matsuzawa-Nagata N, Takayama H, Misu H, Noda H, Nabemoto S, Kurita S, Ota T, Ando H, Miyamoto K, Kaneko S
  • 雑誌名: J Biol Chem 284 ページ: 14809-14818
  • 査読あり
• [雑誌論文] J-shaped relationship between waist circumference and subsequent risk for Type 2 diabetes : an 8-year follow-up of relatively lean Japanese individuals. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakurai M, Miura K, Takamura T, Ishizaki M, Morikawa Y, Nakamura K, Yoshita K, Kido T, Naruse Y, Kaneko S, Nakagawa H
  • 雑誌名: Diabet Med 26 ページ: 753-759
  • 査読あり
• [雑誌論文] Middle-aged Japanese women are resistant to obesity-related metabolic abnormalities. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakurai M, Takamura T, Miura K, Kaneko S, Nakagawa H
  • 雑誌名: Metabolism 58 ページ: 456-459
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abnormal liver function tests and metabolic syndrome-is fatty liver related to risks for atherosclerosis beyond obesity? (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakurai M, Takamura T, Miura K, Kaneko S, Nakagawa H
  • 雑誌名: Intern Med 48 ページ: 1573-1574
  • 査読あり
• [雑誌論文] (2009)
  • 著者名/発表者名: 御簾博文, 篁俊成
  • 雑誌名: 活性酸素がインスリンシグナル伝達に与える影響とその二面性.,「病態解明に迫る活性酸素シグナルと酸化ストレス-癌、神経変性疾患、循環・代謝異常にかかわるレドックス制御機構と最新の技術開発-」(谷口直之, 赤池孝章, 鈴木敬一郎, 内田浩二編)(羊土社) ページ: 212-7
• [雑誌論文] (2009)
  • 著者名/発表者名: 篁俊成
  • 雑誌名: 内分泌・代謝系 糖尿病治療薬.ナーシングムック56「みてわかる 薬の作用メカニズム&服薬指導」(藤村昭夫編)(学研メディカル秀潤社) ページ: 126-131
• [雑誌論文] (2009)
  • 著者名/発表者名: 篁俊成, 金子周一
  • 雑誌名: 代謝臓器としての肝臓の分子生物学.「Annual Review消化器2009」(林紀夫, 日比紀文, 上西紀夫, 下瀬川徹編)(中外医学社) ページ: 148-156
• [雑誌論文] (2009)
  • 著者名/発表者名: 櫻井千佳, 篁俊成
  • 雑誌名: 肝疾患合併時.「糖尿病最新の治療2010-2012」(河盛隆造、岩本安彦編)(南江堂) ページ: 98-98
• [学会発表] Selenoprotein P : A liver-derived hormone regulating systemic insulin sensitivity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Misu H, Takayama H, Kaneko H, Takamura T
  • 学会等名: 14th International Congress of Endocrinology
  • 発表場所: 国立京都国際会館、(京都)
  • 年月日: 2010-03-30
• [学会発表] Dose-dependent dual effects of hydrogen peroxide on insulin signal transduction in H4IIEC hepatocytes (2010)
  • 著者名/発表者名: Iwakami S, Misu H, Sugimori M, Matsugo S, Kaneko S, Takamura T
  • 学会等名: 14th International Congress of Endocrinology
  • 発表場所: 国立京都国際会館、(京都)
  • 年月日: 2010-03-30
• [学会発表] 糖尿病臨床医として脂肪肝をどう捉えるか? (2010)
  • 著者名/発表者名: 篁俊成
  • 学会等名: 第44回糖尿病学の進歩
  • 発表場所: 大阪国際会議場、(大阪)
  • 年月日: 2010-03-06
• [学会発表] Clinical and molecular pathology of type 2 diabetic liver. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takamura T, Hirofumi Misu, Shuichi Kaneko
  • 学会等名: The 15th Korea-Japan Symposium on Diabetes Mellitus
  • 発表場所: International Convention Center Jeju, Jeju, (Korea)
  • 年月日: 20091120-20091121
• [学会発表] 新規インスリン抵抗性誘導ヘパトカインセレノプロテインP同定-セレン含有タンパクによる糖代謝悪化の可能性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 御簾博文, 高山浩昭, 林寛人, 篁俊成
  • 学会等名: 第82回日本生化学学会、シンポジウム
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド、(神戸)
  • 年月日: 20091021-20091024
• [学会発表] 臓器特異的インスリン抵抗性が非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)患者の肝病理診断にもたらす意義 (2009)
  • 著者名/発表者名: 加藤健一郎, 篁俊成, 金子周一
  • 学会等名: 第13回日本肝臓学会大会、シンポジウム
  • 発表場所: 国立京都国際会館、(京都)
  • 年月日: 20091014-20091017
• [学会発表] 臓器特異的インスリン抵抗性が非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)患者の肝病理診断にもたらす意義 (2009)
  • 著者名/発表者名: 加藤健一郎, 篁俊成, 竹下有美枝, 横山将嘉, 濱口えりか, 齋藤麗奈, 堀口美輝, 御簾博文, 太田嗣人, 金子周一
  • 学会等名: 第24回日本糖尿病合併症学会、ワークショップ
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター(岡山)
  • 年月日: 20091009-20091010
• [学会発表] 肝臓でのセノプロテインP過剰産生は2型糖尿病患者のインスリン抵抗性の原因となる (2009)
  • 著者名/発表者名: 御簾博文, 篁俊成
  • 学会等名: 第62回日本酸化ストレス学会、シンポジウム
  • 発表場所: 九州大学医学部百年講堂、(福岡)
  • 年月日: 20090611-20090612
• [学会発表] 肥満に関連したプロテアソーム機能障害は肝臓での小胞体ストレスとインスリン抵抗性を誘導する (2009)
  • 著者名/発表者名: 乙田敏城, 御簾博文, 栗田征一郎, 山本美由紀, 太田嗣人, 井関尚一, 村田茂穂, 田中啓二, 金子周一, 篁俊成
  • 学会等名: 第21回分子糖尿病学シンポジウム、シンポジウム
  • 発表場所: 和歌山県立医科大学講堂(和歌山)
  • 年月日: 2009-12-12
• [学会発表] 2型糖尿病患者における酸化的リン酸化遺伝子群発現異常の意義 (2009)
  • 著者名/発表者名: 篁俊成, 御簾博文, 金子周一
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会、ワークショップ
  • 発表場所: パシフィコ横浜、(横浜)
  • 年月日: 2009-12-12
• [学会発表] アンチエイジングを見据えた2型糖尿病の総合的治療戦略. (2009)
  • 著者名/発表者名: 篁俊成
  • 学会等名: 第30回日本臨床薬理学会年会、ランチョンセミナー
  • 発表場所: パシフィコ横浜、(横浜)
  • 年月日: 2009-12-05
• [学会発表] Adipose tissue derived mesenchymal stem cells are capable to modulate liver inflammation in mouse of non-alcoholic steatohepatitis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Seki A, Sakai Y, Tatsumi I, Komura T, Fujinaga H, Honda M, Takamura T, Ochiya T, Kaneko S
  • 学会等名: 60th American Association for the Study of Liver Diseases, Annual Meeting
  • 発表場所: John B. Hynes Convention Center, Boston, (USA)
  • 年月日: 2009-11-03
• [学会発表] How to motivate your team?医療チームを盛り上げ、磨き上げる臨床研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 篁俊成
  • 学会等名: 第9回CRCと臨床試験のあり方を考える会議、シンポジウム
  • 発表場所: パシフィコ横浜、(横浜)
  • 年月日: 2009-09-13
• [学会発表] NAFLD-消化器病学と糖尿病学の接点 (2009)
  • 著者名/発表者名: 篁俊成
  • 学会等名: 第19回西日本臨床胆汁酸研究会
  • 発表場所: リーガロイヤルホテル大阪、(大阪)
  • 年月日: 2009-07-25
• [学会発表] 糖尿病学と肝臓病学の接点としての非アルコール性脂肪性肝疾患 (2009)
  • 著者名/発表者名: 篁俊成
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会年次学術集会,教育講演
  • 発表場所: 大阪国際会議場、リーガロイヤルホテル大阪、(大阪)
  • 年月日: 2009-05-24
• [学会発表] 2型糖尿病患者の病態と酸化的リン酸化遺伝子群の協調的発現異常 (2009)
  • 著者名/発表者名: 篁俊成, 御簾博文, 金子周一
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会年次学術集会,シンポジウム
  • 発表場所: 大阪国際会議場、リーガロイヤルホテル大阪、(大阪)
  • 年月日: 2009-05-22