インスリン抵抗性と血管合併症を形成する肝臓由来新規ホルモンの機能解析

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20591054
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 篁 俊成 金沢大学, 医学系, 准教授 (00324111)
• キーワード: インスリン抵抗性 / 2型糖尿病 / 肝臓 / ホルモン / 分泌蛋白 / 発現遺伝子解析

研究概要

前年度までの研究で、新規肝臓由来分泌蛋白セレノプロテインPがマウス個体レベルで耐糖能異常とインスリン抵抗性を形成することがわかった。本年度はセレノプロテインPの作用機序を研究した。
1. インスリン抵抗性関連既知因子の発現を同細胞で網羅的に検討した結果、SeP投与細胞ではAMPKのリン酸化とその下流のACCのリン酸化が減弱していた。
2. AMPKの下流で制御される脂肪酸酸化関連遺伝子群(PPAR-alpha、Cpt-1、Acad1)の発現も減弱した。
3. SePタンパク投与H4肝細胞では、C-14-oleateのC-14-CO_2へのベータ酸化も低下していた。
4. 精製SePタンパク1mg/kgBWをC57BLマウスに静脈投与し、6時間後に肝臓を摘出しタンパク発現を検討したところ、AMPKおよびACCのリン酸化は有意に低下していた。
5. Dominant negative alpha AMPKをコードするアデノウイルスを感染させたH4細胞では、SeP投与によるインスリン抵抗性誘導作用はほぼ消失した。
6. SeP投与でも細胞内AMP, ATP濃度には変化はなかった。
7. SeP投与細胞では、AMPKリン酸化を負に制御するプロテインフォスファターゼ2C(PP2C)のタンパク発現が亢進していた。一方、AMPKKであるLKB1、CaMKK betaの総タンパク発現量に差はなかった。
以上より、セレノプロテインPはautocrine, paracrineとして肝細胞に作用し、AMPKのリン酸化を減弱させることで肝インスリン抵抗性を誘導することが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Aliver-derived secretory protein, selenoprotein p, causes insulin resistance. (2010)
  • 著者名/発表者名: Misu H, Takamura T, Takayama H, Hayashi H, Matsuzawa-Nagata N, Kurita S, Ishikura K, Ando H, Takeshita Y, Ota T, Sakurai M, Yamashita T, Mizukoshi E, Honda M, Miyamoto K, Kubota T, Kubota N, KadowakiT, Kim HJ, Lee IK, Minokoshi Y, Saito Y, TakahashiK, Yamada Y, Takakura NKaneko S
  • 雑誌名: Cell Metab 巻: 12 ページ: 483-495
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histological course of nonalcoholic fatty liver disease in Japanese patients : tight glycemic control, rather than weight reduction, ameliorates liver fibrosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hamaguchi E, Takamura T, Sakurai M, Mizukoshi E, ZenY, Takeshita Y, Kurita S, AraiK, Yamashita T, Sasaki M, Nakanuma Y, Kaneko S
  • 雑誌名: Diabetes Care 巻: 33 ページ: 284-286
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered hepatic gene expression profiles associated with myocardial ischemia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ootsuji H, Honda M, Kaneko S, Usui S, Okajima M, Okada H, Sakai Y, Takamura T, Horimoto K, Takamura M
  • 雑誌名: Circ Cardiovasc Genet 巻: 3 ページ: 68-77
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD14+ monocytes are vulnerable and functionally impaired under endoplasmic reticulum stress in patients with type 2 diabetes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Komura T, Sakai Y, HondaM, Takamura T, Matsushima K, Kaneko S
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 59 ページ: 634-643
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of age on clock gene expression in peripheral blood cells of healthy women. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ando H, Ushijima K, Kumazaki M, Takamura T, Yokota N, Saito T, Irie S, Kaneko S, Fujimura A
  • 雑誌名: J Gerontol A Biol Sci Med Sci 巻: 65 ページ: 9-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Associations of metabolic parameters and ethanol consumption with messenger RNA expression of clock genes in healthy men. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ando H, Ushijima K, Kumazaki M, Eto T, Takamura T, Irie S, Kaneko S, Fujimura A
  • 雑誌名: Chronobiol Int 巻: 27 ページ: 194-203
  • 査読あり
• [学会発表] スローエイジングを目指す2型糖尿病の全人的ケア (2011)
  • 著者名/発表者名: 篁俊成
  • 学会等名: 第52回北陸支部生涯教育講演会
  • 発表場所: 金沢大学十全講堂、金沢市、石川(招待講演)
  • 年月日: 2011-03-13
• [学会発表] スローエイジングを見据えた糖尿病の総合的治療戦略 (2011)
  • 著者名/発表者名: 篁俊成
  • 学会等名: 第50回日本臨床検査医学会東海・北陸支部総会、第322回日本臨床化学会、東海・北陸支部例会連合大会 シンポジウム
  • 発表場所: 金沢大学附属病院宝ホール、金沢市、石川(招待講演)
  • 年月日: 2011-03-13
• [学会発表] 過栄養状態の肝臓が形成する2型糖尿病の病態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 篁俊成
  • 学会等名: 第45回糖尿病学の進歩
  • 発表場所: 福岡国際会議場、福岡市、福岡(招待講演)
  • 年月日: 2011-02-18
• [学会発表] Anovel hepatokine selenoprotein P causes insulin resistance by suppressing AMPK (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Misu, Kazuhide Ishikura, Hiroaki Takayama, Hiroto Hayashi, Tsuguhito Ota, Shuichi Kaneko, Toshinari Takamura
  • 学会等名: Keystone Symposia-Obesity
  • 発表場所: Keystone Resort, Keystone, Colorado, USA
  • 年月日: 2011-01-16
• [学会発表] Proteasome dysfunction in obesity contributes to ER stress, enhanced autophagy and insulin resistance in type 2 diabetic liver (2011)
  • 著者名/発表者名: Toshinari Takamura, Toshiki Otoda, Hirofumi Misu, Tsuguhito Ota, Shuichi Kaneko
  • 学会等名: Keystone Symposia-Obesity
  • 発表場所: Keystone Resort, Keystone, Colorado, USA
  • 年月日: 2011-01-15
• [学会発表] Nutrition and fitness for prevention/treatment of NAFLD/NASH (2010)
  • 著者名/発表者名: Toshinari Takamura, Shuichi Kaneko
  • 学会等名: The 9th Single Topic Conference NASH 2010
  • 発表場所: グランドプリンスホテル高輪、品川、東京(招待講演)
  • 年月日: 2010-11-19
• [学会発表] スローエイジング糖尿病ケアにおけるインスリン療法のあり方 (2010)
  • 著者名/発表者名: 篁俊成
  • 学会等名: 第25回日本糖尿病合併症学会総会 ランチョンセミナー
  • 発表場所: びわ湖ホール、大津市、滋賀(招待講演)
  • 年月日: 2010-10-23
• [学会発表] CCR5 Promotes Adipose Tissue Inflammation and Whole-Body Insulin Resistance (2010)
  • 著者名/発表者名: Ota T, Kitade H, Sawamoto K, Inoue H, Takamura T, MiyamotoK, Mukaida N, Kaneko S
  • 学会等名: 8th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress
  • 発表場所: BEXCO, Busan, Korea(一般演題(ポスター))
  • 年月日: 2010-10-19
• [学会発表] Liver-derived hormone selenoprotein P is a novel suppressor of AMPK that induces insulin resistance (2010)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Misu, Toshinari Taka mura, Hiroaki Takayama, HirotoHayashi, Tetsuya Kubota, NaotoKubota, Takashi Kadowaki, Yasuhiko Minokoshi, Shuichi Kaneko
  • 学会等名: FASEB SUMMER RESEARCH CONFERENCES
  • 発表場所: 大津プリンスホテル、大津市、滋賀(一般演題(ポスター))
  • 年月日: 2010-10-08
• [学会発表] アンチエイジングを見据えた2型糖尿病の総合的治療戦略 (2010)
  • 著者名/発表者名: 篁俊成
  • 学会等名: Bio Japan 2010
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜市、神奈川(招待講演)
  • 年月日: 2010-09-30
• [学会発表] Proteasome dysfunction contributes to endoplasmic reticulum stress and insulin resistance in type 2 diabetic liver (2010)
  • 著者名/発表者名: Toshiki Otoda, Hirofumi Misu, Seiichiro Kurita, Miyuki Yamamoto, Tsuguhito Ota, Kosuke R.Shima, Shoichi Iseki, Shigeo.Murata, Keiji Tanaka, Shuichi Kaneko, Toshinari Takamura
  • 学会等名: 第46回欧州糖尿病学会議(EASD)
  • 発表場所: Massanconference andexhibition centre, Stockholm, Sweden(一般演題(ポスター))
  • 年月日: 2010-09-23
• [学会発表] Molecular pathology underlying insulin resistance in type 2 diabetic liver (2010)
  • 著者名/発表者名: Takamura T
  • 学会等名: Symposium at Kangwon National University "lntegrative approaches in the battle against diabetes"
  • 発表場所: Kangwon National University, Chuncheon, Korea(招待講演)
  • 年月日: 2010-09-09
• [学会発表] CCR5 Ablation Prevents Insulin Resistance Induced by High-Fat Feedingor Leptin Deficiency (2010)
  • 著者名/発表者名: Ota T, Kitade H, Sawamoto K, Inoue H, Takamura T, Miyamoto K, Mukaida N, Kaneko S
  • 学会等名: American Diabetes Association 70th Scientific Sessions
  • 発表場所: Orange County ConventionCenter, Orlando, Florida, USA(一般演題(口演))
  • 年月日: 2010-06-30
• [学会発表] Hepatic overproduction of selenoprotein P induces insulin resistance and hyperglycemia in type 2 diabetes (2010)
  • 著者名/発表者名: Misu H, Takamura T, Saito Y, Takahashi K, Kaneko S
  • 学会等名: 9^<th> International Symposium on Selenium in Biology and Medicine
  • 発表場所: 京都大学百周年時計台記念館, 京都市、京都(一般演題(口演))
  • 年月日: 2010-06-03
• [学会発表] Molecular pathology underlying insulin resistance in type 2 diabetic liver (2010)
  • 著者名/発表者名: 篁俊成, 御簾博文, 金子周一
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会年次学術集会シンポジウム
  • 発表場所: ホテルグランヴィア岡山、岡山市、岡山
  • 年月日: 2010-05-29
• [学会発表] 肝脂肪化と炎症・インスリン抵抗性をつなぐ分子メカニズム-パルミチン酸処置H4IIEC肝細胞モデルを用いた検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 御簾博文, 篁俊威, 金子周一
  • 学会等名: 第96回日本消化器病学会、ワークショップ
  • 発表場所: 新潟県民会館、新潟市、新潟
  • 年月日: 2010-04-22
• [学会発表] Glycemic control predicts for liver fibrosis progression in Japanese patients with NAFLD who underwent consecutive liver biopsies (2010)
  • 著者名/発表者名: Takeshita Y, Takamura T, Hamaguchi E, Zen Y, Misu H, Arai K, Yamashita T, Mizukoshi E, Sasaki M, Nakahama Y, Kaneko S
  • 学会等名: 45th Annual Meeting of the European Associationfor the Study of the Liver
  • 発表場所: Reed Messe Wien Exhibition & Congress Center, Austria, Vienna
  • 年月日: 2010-04-15
• [図書] 糖尿病・肥満患者における遺伝子発現変化、Annual Renew 2011糖尿病・代謝・内分泌 (2011)
  • 著者名/発表者名: 篁俊成
  • 総ページ数: 113-120
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 2型糖尿病治療のめざすところ、糖尿病チーム医療の教科書 (2010)
  • 著者名/発表者名: 篁俊成
  • 総ページ数: 9-58
  • 出版者: メジカルビュー社
• [図書] 今すぐ始めるチーム医療、糖尿病チーム医療の教科書 (2010)
  • 著者名/発表者名: 篁俊成
  • 総ページ数: 59-96
  • 出版者: メジカルビュー社
• [図書] 糖尿病性ケトアシドーシス・高血糖高浸透圧症候群.「栄養塾一症例で学ぶクリニカルパール」 (2010)
  • 著者名/発表者名: 篁俊成
  • 総ページ数: 232-238
  • 出版者: 医学書院
• [備考] 研究室Web site
  • URL: http://teamichiken.w3.kanazawa-u.ac.ip/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.facebook.com/pages/tt-Lab-金沢大学1内1研糖尿病内分泌代謝学研究室/11697641664051
• [備考] 35金沢大学医学部附属病院(旧第一内科)恒常性制御学講座
  • URL: http://www.m-kanazawa.in/index.html
• [備考] NPO法人 Team DiET
  • URL: http://www.teamdiet.ip/
• [備考]
  • URL: http://www.facebook.com/naees/Team-DiET/157807097607098