| 研究概要 |
本研究では、膵β細胞グレリン受容体シグナルをターゲットとしたインスリン分泌促進作用による新たな糖尿病治療法の開発基盤を構築することを目的とし、グレリン受容体(GHS-R)およびその下流のシグナル分子であるKv2.1チャネルの阻害によるインスリン分泌促進効果を糖尿病モデル動物を用いて検証し、さらに糖代謝改善効果を検討する。
1.インスリン分泌不全2型糖尿病Goto-Kakizaki (GK) ラットにおけるKv2.1の発現を免疫組織化学的に検討した結果、GKラットでは正常Wistarラットと比較してβ細胞Kv2.1の発現が増大していた。
2.β細胞Kvチャネル活性を電気生理学的に検討した結果、GKラットではβ細胞Kvチャネル電流が増強しており、Kv2.1チャネルブロッカーのGuangxitoxin-1E存在下では、GKラットβ細胞Kvチャネル電流の増強が観察されなかった。
3,Guangxitoxin-IEは、GKラットβ細胞におけるグルコース刺激による細胞内Ca2+濃度上昇を増加させ、分離膵島からのグルコース誘発インスリン分泌を促進した。
以上の結果から、2型糖尿病ラットではKv2.1の発現増大によりチャネル電流が亢進していることが明らかになり、Kv2.1の発現機能亢進が糖尿病発症の最大原因であるβ細胞グルコースセンシングのセットポイント変調機構に関与することが示唆された。さらに、Kv2.1チャネル阻害により、糖尿病態におけるインスリン分泌低下を改善する可能性を示した。
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