| 研究課題/領域番号 |
20591081
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| 研究機関 | 香川大学 |
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研究代表者 |
村尾 孝児 香川大学, 医学部附属病院, 講師 (20291982)
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| 研究分担者 |
石田 俊彦 香川大学, 医学部, 教授 (50159737)
大森 浩二 香川大学, 医学部, 准教授 (00263913)
井町 仁美 香川大学, 医学部附属病院, 助教 (80380187)
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| キーワード | HDL受容体 / SR-BI/CLA-1 / インクレチン / GLP-1 / ABCA1 |
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| 研究概要 |
我々はヒト遺伝子CLA-1が、マウスSR-BIのホモログとしてヒトHDL受容体であることを同定してきた。現在までに我々はSR-BI/CLA-1の機能として、コレステロール逆転送系を介して動脈硬化に関与することなどSR-BI/CLA-1が様々な生命現象を仲介する多機能性受容体であることを提唱してきた。一方糖尿病は、動脈硬化性疾患発症の最も重要な危険因子であるとされている。また糖尿病患者においてはHigh density lipoprotein(HDL)コレステロールが低下し、HDL代謝異常が指摘されている。昨年度の研究は、肝臓におけるSR-BI/CLA-1の遺伝子発現調節と糖尿病治療薬関係について検討した。今年度は、膵臓局所におけるHDL代謝と脂肪毒性について検討をおこなった。膵β細胞局所におけるHDL代謝は、脂肪毒性の観点から注目されており、細胞内コレステロール濃度上昇は、インスリン分泌不全をきたしている。細胞内コレステロール濃度の規定因子であるABCA1遺伝子について検討した。ABCAIはHDLにコレステロールを転送してコレステロール濃度を調整している。我々は、インクレチンであるGLP-1 analog,exenatideが膵臓におけるABCA1発現を誘導し、HDLへのコレステロール汲みだしを促進し、膵β細胞機能を改善していることを明らかにした。これらの作用機序は、カルシウム情報伝達系CaMKK/CaMKIV pathwayを介し、転写因子PREBをリクルートしていた。一方、高血糖は、p38-MAPKを介して、ABCA1の発現を低下させた。
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