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甲状腺ホルモンの脱ヨード酵素には1、2、3型があり、細胞内でT4をT3に変換し、T3濃度を維持するのは主に2型(D2)である。D2の発現はその産物であるT3によって転写レベルで負の調節を受けるが、その機序は明らかでない。我々は下垂体と骨格筋のD2の転写制御について以下の結果を得た。
(1) 転写因子Pit1とGATA2は下垂体におけるTSH産生細胞の分化を決定する。我々は既に腎由来CV1、絨毛癌由来JEG3細胞を用い、D2遺伝子のプロモーター上には機能的GATA2結合配列が存在し、GATA2によって維持されたD2のプロモーター活性はT3結合T3受容体(T3/TR)により抑制されることを見いだしている。抗GATA2抗体を用いて培養TSH産生細胞であるTαT1におけるD2遺伝子プロモーターをクロマチン免疫沈降法で検討した結果、コントロールの抗体に比べより高いシグナルが検出された。また、GATA応答配列の直上にcAMP応答領域が存在することからPKA活性化剤forskolinの転写活性化作用をみたところ、GATA2が共存すると相乗的な増強が観察され、T3/TRによって基礎値にまで抑制された。これらはGATA2の重要性を示唆している。
(2) 骨格筋のD2発現はPKAによって活性化され、インスリン抵抗性に関与する。CV1細胞で検討したところ、forskolin添加によるD2プロモーターの活性はやはりT3/TRによって抑制された。骨格筋の機械的ストレスは転写因子SRFによって媒介されることが知られているが、我々はSRFがD2プロモーターを活性化すること、さらにSRFによるD2プロモーターの活性化はT3/TRによって抑制されず、PKAの場合と異なっていることを認めた。現在、培養骨格筋細胞C2C12で確認する他、インスリン抵抗性における意義を検討している。
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