| 研究概要 |
甲状腺ホルモン受容体(TR)、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)、レチノイドX受容体(RXR)は、全て核内ステロイドホルモン受容体ファミリーのメンバーである.TR及びPPARは、各々RXRと2量体を形成して、標的遺伝子の上流にある特定の部位に結合(共通のDNA配列AGGTCAを認識)し、当該リガンドに応答して各々の標的遺伝子の転写を活性化する.各受容体には、複数のアイソフォームが存在するが、その明確な役割分担は不明である.各受容体、各アイソフォームは、お互いに相互作用しうることから、その組み合わせは膨大となり、標的遺伝子毎に極めて多様な作用を発揮していることが想定される.本研究では,これら受容体間、アイソフォーム間の複雑なクロストークを、我々が最近同定した新規TRアイソフォームも含めて、主としてエネルギー代謝と骨代謝の観点から解明することが目的である.さらに、共通のプラットフォームを用い、受容体アイソフォームをベイトとして、生薬の中からアイソフォーム特異的リガンドを新規に同定する.本年度は以下の成果を得た.
1. 新規TRアイソフォームの生理的・病理的機能解析を行った.
2. TR, PPARおよびTSHRの構造解析を行った.
3. 一部の脂肪酸がTRに対して抑制的に作用する(アンタゴニスト)ことおよび,一部の降圧薬,高脂血症治療薬さらには生薬が,PPARγやδに対して刺激活性をもつ(アゴニスト)ことを見出した.
以上のように,各受容体アイソフォームに対する各種薬剤の影響を個別に検討した.また,生薬のうち桂皮にPPARγおよびδ活性化作用をもつ成分を見出した.これらの成果をふまえ,今後は受容体間,アイソフォーム間のクロストークを検討する.すなわち,各受容体アイソフォームの標的遺伝子発現に及ぼす各種薬剤および生薬成分の影響をリアルタイムPCR法で解析する,また,各受容体アイソフォームを共発現し各標的遺伝子のプロモーターに対する薬剤の影響を検討しクロストークのメカニズムを明らかにする.
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