| 研究課題/領域番号 |
20591106
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| 研究機関 | 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター) |
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研究代表者 |
田上 哲也 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 内分泌代謝高血圧研究部, 研究室長(分子内分泌代謝) (60273439)
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| 研究分担者 |
森山 賢治 武庫川女子大学, 薬学部, 教授 (00301739)
成瀬 光栄 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 内分泌代謝高血圧研究部, 研究部長 (40120018)
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| 研究期間 (年度) |
2008-04-08 – 2013-03-31
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| キーワード | 甲状腺ホルモン受容体 / PPAR / 核内受容体 / ミトコンドリア脱共役蛋白 / 転写制御 |
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| 研究概要 |
（背景）甲状腺ホルモン（TH）受容体（TR），PPAR，ビタミンD（VD）受容体（VDR）は，核内受容体として標的遺伝子上流に結合して転写を調節する．カロリー制限により誘導されるNAD依存性脱アセチル化酵素SIRT1は，PGC1，FOXOと結合してその活性を制御し脂肪の蓄積を抑制する．PGC1は核内受容体の活性型転写共役因子で糖や脂質のホメオスターシスを維持している．FOXOは細胞増殖とアポトーシスに関与するフォークヘッド型転写因子で，その抑制はPPARγ，PGC1，UCPの発現を促しインスリン抵抗性を改善する．UCPはミトコンドリア脱共役蛋白でエネルギー代謝を調節する．STATはサイトカインや成長因子のシグナル伝達兼転写活性因子で細胞増殖に関与する．（目的）核内受容体と脂質・エネルギー代謝に関連した遺伝子群のクロストークによる転写調節機構を解析する．（方法）クローニングしたSIRT1，PGC1，UCP1-5，PPARα，γ，δプロモーターを，培養細胞(HEK293T)に導入し，細胞内シグナル伝達系転写因子やTH，VDが転写活性に与える影響を解析．TR,VDRを導入し各種遺伝子発現をリアルタイムPCRで評価．（成績）STAT5，FOXO3，SIRT1は各種プロモーター活性を種々の程度に抑制または刺激．THやVDは各種プロモーター活性を刺激または抑制．TRはTHなしでPPARsの転写を抑制しTH添加で刺激，VDRはVD添加でPPARsの転写を抑制．TRはDR1(PPRE)，DR4(TRE)，DR5(RARE)に結合しT3は転写を刺激，VDRはDR3にのみ結合し転写を刺激．TRやVDRはPPAR蛋白とは直接結合せず，PPARを介した転写を抑制．TR・T3はVDR・VD3による転写を抑制した．（結論）THだけでなくVDもエネルギー代謝に関わる遺伝子の転写調節への関与が示唆された．
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| 現在までの達成度 (区分) |
理由
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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