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本研究は、生体における血小板増加と病的血管新生との関連性、白血病・リンパ腫の進展と骨髄由来の非白血病細胞との関連性、さらには異常な血管新生に伴う各種病態形成に伴う凝固線維素溶解系(線溶系)亢進の生理学的意義の解明を目的としている。研究代表者らは、今年度、生体内血管新生め起点となる「血管新生スイッチ」を担うと考えられているマトリックスメタロプロティナーゼ(MMP)の生体内活性化機構について研究を進め、潜在酵素であるpro-MMPからのMMPの生成が、線溶系因子プラソミノ-ゲン(Plg)の活性化とプラスミンの生成によって制御されていること、さらに組織型Plgアクチベーター(tPA)の投与により、マウス生体組識中のMMPの活性化が誘導され、白血病・ダンパ腫細胞の増殖由子でもあるKit-ligandのプロセシングが促進されること等を示した。また代表者らは、異常血管新生を誘導する血管内皮増殖因子、ケモカインCXCL12の生体内供給媒体となる血小板をはじめとする骨髄由来細胞の産生、培殖及び組識内浸潤が、MMP-9の活性によっつて制御されていることを報告した。さらに今年度の実験で、マウス悪性リンパ腫細胞の生体内増殖が、tPAの投与によって促進されることを見出し、線溶系の酵素活性が、MMPの活性制御を介して、リンパ腫細胞及び各種骨髄由来細胞の動員あるいは組織内浸潤を制御していること、さらに骨髄由来細胞群によって供給される各種血管新生因子、あるいはMMPtによってプロセシングされる細胞増殖因子が、白血病・リンパ腫増殖を促進していることが推察された。線溶系、そしてMMP活性を介した骨髄由来の各種細胞の末梢組織への動員と血管新生、リンパ腫細胞増殖との関連性を示した本研究成果は、各種錬溶系因子群、また骨髓由来細胞動員の制御因子群が、白血病・リンパ腫治療の新たな分子標的となり得ることを示唆している。
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