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本研究は、生体内の血小板増加、凝固・線維素溶解系(線溶系)亢進と病的血管新生との関連性、白血病・リンパ腫細胞の生体内増殖における凝固・線溶系亢進の生理学的意義の解明を目的としている。研究代表者らは、これまでの研究で、生体内腫瘍増殖の促進因子と考えられているマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)の活性化―潜在型酵素pro-MMPから活性型MMPへの変換が、線溶系因子プラスミノーゲン(Plg)の活性化―プラスミンの生成によって制御されていることを明らかにした。昨年度代表者らは、マウス生体に移植された悪性リンパ腫細胞の増殖が、線溶系の亢進により、MMPの活性化を介して促進されることを見出し、この時、骨髄由来細胞の末梢組織中への動員とKit-ligand(stem cell factor)等の一部の造血因子の細胞外ドメイン分泌が惹起されることを確認した。今年度の研究で代表者らは、マウス生体において形成されたリンパ腫組織中へと動員された血小板を含む骨髄由来細胞が、血管内皮増殖因子(VEGF)をはじめとする血管新生因子の組織内供給源として機能していること、さらに線溶系・プラスミン阻害剤の投与によりリンパ腫の増殖を抑制し得ることを確かめた。このことは、凝固・線溶系の亢進が白血病・リンパ腫増殖、また伴行する異常血管新生の起点となっていることを示唆するものであり、いわば本研究課題の目的でもあった「白血病・リンパ腫細胞の生体内増殖における凝固・線溶系の亢進の生理学的意義」を解明したものと言える。またMMP活性を抑制する一部の線溶系阻害剤が、リンパ腫増殖抑制に有効であったことは、今後の白血病・リンパ腫の治療法開発において線溶系因子群が、新たな分子標的となりうることを示唆したものと考えられる。
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