抗体療法における耐性化機序の解明とその克服の研究

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20591116
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 冨田 章裕 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (80378215)
• 連携研究者: 清井 仁 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (90314004) ; 青木 伊知男 独立行政法人放射線医学研究所, 分子イメージング研究センター, チームリーダー (10319519)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: CD20 / リツキシマブ / 抗体療法 / 分子標的治療 / エピジェネティクス / 薬剤耐性 / 分子イメージング

研究概要

CD20陽性B細胞リンパ腫に対するリツキシマブを含む化学療法後にCD20発現が陰性化した症例に着目し、その分子メカニズムを解析した。CD20陰性化にMS4A1遺伝子発現抑制が関与し、この抑制にはSin3-HDAC1複合体の関与が示唆された。CD20陰性化はリツキシマブ耐性の原因となるが、その発現は種々のエピジェネティック薬にて誘導され、リツキシマブに対する感受性が一部回復することが示された。

研究成果

• [雑誌論文] B細胞リンパ腫におけるリツキシマブ体制化機序:これまでの研究成果と今後の課題 (2010)
  • 著者名/発表者名: 富田章裕、平賀潤二、島田和之、杉本匠、徳永隆之、直江知樹、木下朝博.
  • 雑誌名: 血液・腫瘍科 61(1) ページ: 35-44
• [雑誌論文] ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤(SAHA)によるリンパ腫治療と開発状況. (2010)
  • 著者名/発表者名: 富田章裕.
  • 雑誌名: 血液フロンティア別冊. 20(S-1) ページ: 157-165
• [雑誌論文] 悪性リンパ腫における抗CD20抗体の薬剤耐性機序 (2010)
  • 著者名/発表者名: 富田章裕、島田和之、平賀潤二、杉本匠、直江知樹、木下朝博.
  • 雑誌名: 血液フロンティア. 20(1) ページ: 61-69
• [雑誌論文] リツキシマブの耐性化機序: epigenetic mechanismによるCD20陰性化. (2010)
  • 著者名/発表者名: 富田章裕、平賀潤二、杉本匠、島田和之、木下朝博、直江知樹
  • 雑誌名: 血液・腫瘍科 60(1) ページ: 23-29
• [雑誌論文] Escape mechanisms from antibody therapy to lymphoma cells : Downregulation of CD20 mRNA by recruitment of the HDAC complex and not by DNA methylation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto T, Tomita A, Hiraga J, Shimada K, Kiyoi H, Kinoshita T, Naoe T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 390(1) ページ: 48-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] Down-regulation of CD20 expression in B-cell lymphoma cells after treatment with rituximab-containing combination chemotherapies: its prevalence and clinical significance. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hiraga J, Tomita A, Sugimoto T, Shimada K, Ito M, Nakamura S, Kiyoi H, Kinoshita T, Naoe T
  • 雑誌名: Blood 113(20) ページ: 4885-4893
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abnormal cytoplasmic dyslocalisation and/or reduction of nucleophosmin protein level rarely occurs in myelodysplastic syndromes (2008)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Y, Xu J, Sakashita G, Urano T, Suzuki T, Tomita A, Kiyoi H, Nakamura S, Naoe T
  • 雑誌名: Leuk Lymphoma. 49(12) ページ: 2359-2364
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of nuclear non-phosphorylated beta-catenin in acute myeloid leukaemia and myelodysplastic syndrome. (2008)
  • 著者名/発表者名: Xu J, Suzuki M, Niwa Y, Hiraga J, Nagasaka T, Ito M, Nakamura S, Tomita A, Abe A, Kiyoi H, Kinoshita T, Naoe T
  • 雑誌名: Br J Haematol. 140(4) ページ: 394-401
  • 査読あり
• [雑誌論文] 抗体治療の薬剤耐性に関わるエピジェネティック機構. (2008)
  • 著者名/発表者名: 富田章裕、平賀潤二、木下朝博、直江知樹
  • 雑誌名: 血液フロンティア. 18(11) ページ: 1741-1748
• [雑誌論文] 血液疾患の遺伝学(総説) (2008)
  • 著者名/発表者名: 富田章裕、直江知樹.
  • 雑誌名: 最新医学 63(9) ページ: 1802-1813
• [雑誌論文] B細胞リンパ腫におけるrituximab耐性化の機序とその克服 (2008)
  • 著者名/発表者名: 富田章裕、平賀潤二、木下朝博、直江知樹.
  • 雑誌名: 内科 102(2) ページ: 345-350
• [雑誌論文] リツキシマブ使用後のCD20陰性化. (2008)
  • 著者名/発表者名: 富田章裕、平賀潤二、木下朝博、直江知樹.
  • 雑誌名: 血液・腫瘍科 56(40 ページ: 466-471
• [学会発表] CD20-Negative Phenotypic Change In B-Cell Lymphoma Cells After Using Rituximab: Possibility of a Particular Clinicopathologic Phenomenon Post- Rituximab Extranodal CD20-Negative Lymphoma (2010)
  • 著者名/発表者名: 冨田章裕, 徳永隆之, 入山智沙子, 島田和之, 平賀潤二, 杉本匠, 清井仁, 中村栄男, 木下朝博士, 直江知樹
  • 学会等名: The American Society of Hematology, 52th Annual Meeting
  • 発表場所: Orlando, FL, USA
  • 年月日: 2010-12-05
• [学会発表] 亜ヒ酸耐性耐性に重要なPML-RARAのミスセンス変異 (2010)
  • 著者名/発表者名: 後藤絵美、冨田章裕、早川文彦、渥美晃秀、清井仁、直江知樹
  • 学会等名: 第70回日本血液学会総会、(口演)
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-09-26
• [学会発表] パイロシークエンス法を用いた骨髄、末梢血、血清血漿遊離DNAにおけるTET2遺伝子変異の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 入山智沙子、冨田章裕、星野秀明、清井仁、日比陽子、千崎康司、山田清文、真田昌、小川誠司、直江知樹
  • 学会等名: 第70回日本血液学会総会、(口演)
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-09-26
• [学会発表] 初発B細胞性リンパ腫におけるCD20蛋白発現の免疫染色とフローサイト解析における乖離 (2010)
  • 著者名/発表者名: 徳永隆之、冨田章裕、島田和之、杉本匠、平賀潤二、中村栄男、木下朝博士、直江知樹
  • 学会等名: 第70回日本血液学会総会、(口演)
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-09-25
• [学会発表] Utilization of DNA methyltransferase inhibitors for hematological malignancies (2010)
  • 著者名/発表者名: 冨田章裕, 直江知樹
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会(International Sessions;シンポジウム英語口演)
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-09-22
• [学会発表] Post-rituximab eraにおける新たな予後不良疾患群の可能性 -リツキシマブ治療後のCD20陰転化- (2010)
  • 著者名/発表者名: 冨田章裕、徳永隆之、入山智沙子、島田和之、杉本匠、平賀潤二、直江知樹、木下朝博
  • 学会等名: 第50回日本網内系学会総会、(口演)(秀ポスター賞にて口演発表)
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2010-06-18
• [学会発表] 悪性腫瘍細胞に発現する異常アンチセンスキメラRNAによる特定遺伝子発現のノックダウン (2010)
  • 著者名/発表者名: 富田章裕、杉本匠、安部明弘、清井仁、直江知樹
  • 学会等名: 第4回日本エピジェネティクス研究会、(ポスター)
  • 発表場所: 米子
  • 年月日: 2010-05-28
• [学会発表] R-CHOPクリニカルパス作成後の正当性評価および電子パス作成への応用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 仲井麻記、冨田章裕、杉村歩美、金森今日子、久保田亜希、吉見陽、徳永隆之、松本佐恵子、木下朝博、直江知樹
  • 学会等名: 第8回日本臨床腫瘍学会、(ポスター)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-03-19
• [学会発表] CD20 Down-Regulation in B-Cell lymphoma after Rituximab Treatment. (2010)
  • 著者名/発表者名: 富田章裕
  • 学会等名: Malignant Lymphoma Academy、(英語招待口演)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-03-14
• [学会発表] Role of Antisense-chimeric RNA Raised from Aberrant Chromosomal Translocation. (2009)
  • 著者名/発表者名: 富田章裕
  • 学会等名: National Institute of Health (NIH) Seminar(Invited speaker, Oral presentation)
  • 発表場所: Bethesda, MD, USA.
  • 年月日: 2009-12-09
• [学会発表] MS4A1 (CD20) Gene Expression Is Down-Regulated by Recruiting the Histone Deacetylase Protein Complex to the Promoter in the CD20-Negative B-Lymphoma Cells After Treatment with Rituximab. (2009)
  • 著者名/発表者名: 杉本匠, 冨田章裕, 平賀潤二, 島田和之, 清井仁, 木下朝博, 直江知樹
  • 学会等名: The American Society of Hematology, 51th Annual Meeting
  • 発表場所: New Orleans, LA, USA
  • 年月日: 2009-12-05
• [学会発表] Double Genetic Mutations in PML-Rara Fusion Gene Confirmed in a Patient Showing Resistance to All-Trans Retinoic Acid and Arsenic-Trioxide Therapy. (2009)
  • 著者名/発表者名: 高橋恵美子, 冨田章裕, 渥美晃秀, 清井仁, 直江知樹
  • 学会等名: The American Society of Hematology, 51th Annual Meeting
  • 発表場所: New Orleans, LA, USA.
  • 年月日: 2009-12-05
• [学会発表] Epigenetic mechanisms of MS4A1 (CD20) gene down-regulation in the CD20-negative B-lymphoma cells after treatment with rituximab. (2009)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Tomita, Takumi Sugimoto, Junji Hiraga, Kazuyuki Shimada, Hitoshi Kiyoi, Tomohiro Kinoshita, Tomoki Naoe
  • 学会等名: International Conference on Differentiation Therapy
  • 発表場所: Chicago, IL, USA
  • 年月日: 2009-11-12
• [学会発表] B細胞性悪性リンパ腫細胞におけるCD20発現量の免疫染色とフローサイト解析における乖離. (2009)
  • 著者名/発表者名: 徳永隆之、富田章裕、島田和之、杉本匠、平賀潤二、渡会雅也、高橋恵美子、中村栄男、木下朝博、直江知樹
  • 学会等名: 第71回日本血液学会総会、(ポスター)
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-10-25
• [学会発表] 慢性骨髄性白血病由来樹立細胞株におけるTEL/EVI1融合遺伝子の機能解析. (2009)
  • 著者名/発表者名: 島田和之、冨田章裕、南陽介、谷崎亮平、安部明弘、清井仁、木下朝博1直江知樹.
  • 学会等名: 第71回日本血液学会総会、(ポスター)
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-10-25
• [学会発表] 染色体相互転座から転写されるアンチセンスキメラRNAによる特定遺伝子発現のノックダウン (2009)
  • 著者名/発表者名: 杉本匠、富田章裕、安部明弘、清井仁、直江知樹.
  • 学会等名: 第71回日本血液学会総会、(口演)
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] ATRAおよびATO治療に抵抗性を示したAPL患者に確認されたPML-RARα付加的遺伝子変異の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 後藤絵美、富田章裕、渥美晃秀、清井仁、直江知樹
  • 学会等名: 第71回日本血液学会総会、(ポスター)
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] CD20抗原の発現量と抗CD20モノクローナル抗体感受性との関連. (2009)
  • 著者名/発表者名: 島田和之、富田章裕、杉本匠、木下朝博、直江知樹.
  • 学会等名: 第49回日本網内系学会総会、(ポスター)
  • 発表場所: 兵庫
  • 年月日: 2009-07-10
• [学会発表] Epigenetic Regulation of CD20 B-cell Specific Antigen Expression and the Resistance to Rituximab Monoclonal Antibody Therapy. (2008)
  • 著者名/発表者名: 富田章裕
  • 学会等名: National Institute of Health (NIH) Seminar(Invited speaker, Oral presentation)
  • 発表場所: Bethesda, MD, USA.
  • 年月日: 2008-12-12
• [学会発表] Epigenetic Regulation of CD20 B-cell Specific Antigen Expression and the Resistance to Rituximab Monoclonal Antibody Therapy. (2008)
  • 著者名/発表者名: 富田章裕
  • 学会等名: University of Cincinnati Seminar(Invited speaker, Oral presentation)
  • 発表場所: Cincinnati, OH, USA
  • 年月日: 2008-12-10
• [学会発表] Relationship between post-translational modification of CD20 protein and the responsiveness to rituximab treatment. (2008)
  • 著者名/発表者名: 杉本匠, 富田章裕, 島田和之, 平賀潤二, 清井仁, 木下朝博, 直江知樹
  • 学会等名: The American Society of Hematology, 50th Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco, CA, USA.
  • 年月日: 2008-12-06
• [学会発表] Significance of CD20 protein expression pattern in rituximab-resistant B-cell lymphoma cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Tomita, Junji Hiraga, Hitoshi Kiyoi, Masafumi Ito, Tomohiro Kinoshita, Tomoki Naoe
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会、(English Workshop ; 英語口演)
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-28
• [学会発表] Relationship between CD20 protein expression pattern and responsiveness to rituximab treatment in CD20-negative and -positive B-cell lymphoma cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: 富田章裕, 杉本匠, 島田和之, 平賀潤二, 木下朝博, 直江知樹
  • 学会等名: The XXXIInd World Congress of the International Society of hematology(Oral presentation)
  • 発表場所: Bangkok, Thailand
  • 年月日: 2008-10-22
• [学会発表] リツキシマブ治療抵抗症例におけるCD20抗原発現と耐性機序の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 冨田章裕、杉本匠、平賀潤二、島田和之、木下朝博、直江知樹
  • 学会等名: 第70回日本血液学会総会、(ポスター)
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-10-10
• [学会発表] MDS患者に認められたt(12;17)により生じる新規TEL/ETV6融合遺伝子の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 杉本匠、冨田章裕、安部明弘、清井仁、直江知樹
  • 学会等名: 第70回日本血液学会総会、(ポスター)
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-10-10
• [学会発表] リツキシマブ治療抵抗症例におけるCD20抗原発現と耐性機序の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 杉本匠、冨田章裕、島田和之、平賀潤二、木下朝博、直江知樹
  • 学会等名: 第48回日本網内系学会総会、(口演)(優秀ポスターにて口演発表)
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2008-06-13
• [図書] 新臨床腫瘍学-がん薬物療法専門医のために(エピジェネティック標的薬) (2009)
  • 著者名/発表者名: 富田章裕
  • 総ページ数: 386-390
  • 出版者: 改訂第2版
• [産業財産権] CD20陰転化B細胞性悪性リンパ腫細胞株及びその利用 (2009)
  • 発明者名: 直江知樹、冨田章裕、平賀潤二
  • 権利者名: 国立大学法人名古屋大学
  • 産業財産権番号: 特許,特願2008-536354
  • 出願年月日: 2009-03-12