AML1点突然変異を有する骨髄異形成症候群におけるBMI-1高発現の分子機構

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20591127
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 木村 昭郎 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (70127645)
• 研究分担者: 三原 圭一朗 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助教 (90363077)
• キーワード: BMI-1 / 慢性骨髄性白血病 / 骨髄異形成症候群

研究概要

BMI-1は造血幹細胞から前駆細胞に発現し自己複製に重要な役割を果たしていると考えられている。われわれは既にBMI-1の発現は骨髄異形成症候群と急性骨髄性白血病の予後に関与することを明らかにしている。BMI-1の発現調節に関与する転写因子の同定や調節機構を明らかにするための研究の一つとして、慢性骨髄性白血病(CML)について研究を行った。CMLは造血幹細胞の腫瘍であり、骨髄または末梢血CD34陽性細胞におけるBMI-1の発現をフローサイトメトリー(FCM)により評価したところ、正常対照に対して慢性期、加速期、芽球期の順に高値であり、BMI-1蛋白はCMLにおける病勢進行に強く関与しているものと推測された。BMI-1 mRNAのレベルにおいては、対照に比しCMLでは有意に高値であったが病期間での差はなかったことから、mRNAの発現とその蛋白の発現の差異は病勢進行に伴う転写後修飾によるものであると考えられた。そこでCML細胞株とBCR-ABL導入HEK-293細胞をプロテアソーム阻害剤(LLnLあるいはMG132)の存在下で培養し、ウエスタンブロット法とFCM法により、BMI-1の発現を評価した。BMI-1蛋白は2つのプロテアソーム阻害剤により発現強度が増強されたことから、CMLではBMI-1蛋白はユビキチン-プロテアソーム系により蛋白発現が制御され、特に芽球期において蛋白が分解抑制されていることが強く示唆された。以上の結果から、BMI-1蛋白が病勢移行の分子マーカーの一つとして有用であり、またこの蛋白が分子治療標的として考えうることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Roles of Src-like adaptor protein 2 (SLAP-2) in GPVI-mediated platelet activation SLAP-2 and GPVI signaling. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sugihara, S., et al
  • 雑誌名: Thrombosis Research 巻: 126 ページ: e276-e285
  • 査読あり
• [雑誌論文] Giant granulocytic sarcoma of the vagina concurrent with acute myeloid leukemia with t(9;21)(q22;q22) translocation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Imagawa, J., et al
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 92 ページ: 553-555
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expansion of CD8^+/perforin^+ effector memory T cells in the bone marrow of patients with thymoma-associated pure red cell aplasia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nitta, H., et al
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 150 ページ: 712-715
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and genetic features of therapy-related myeloid neoplasms after chemotherapy for acute promyelocytic leukemia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Imagawa, J., et al
  • 雑誌名: Blood 巻: 116 ページ: 6018-6022
  • 査読あり
• [雑誌論文] 1.治療関連骨髄異形成症候群(MDS)/白血病の疾患概念の疫学.特集・治療関連骨髄異形成症候群(MDS)/白血病 (2010)
  • 著者名/発表者名: 木村昭郎
  • 雑誌名: 血液フロンティア 巻: 20 ページ: 21-29
  • 査読あり
• [学会発表] B-cell lymphoma cells overexpressing BMI-1 are correlated with drug resistance through enhanced expression of survivin and are effectively eliminated by T cells with anti-CD38 chimeric receptor. (2010)
  • 著者名/発表者名: Bhattacharyya, J., et al
  • 学会等名: 52^<th> Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 発表場所: アメリカ
  • 年月日: 2010-12-05
• [学会発表] Molecular mechanisms to produce MDS/AML by C-terminal trancated type of AML1/RUNX1 mutations. (2010)
  • 著者名/発表者名: 原田浩徳, 原田結花, 今川潤, 木村昭郎
  • 学会等名: 第72回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] BMI-1 is correlated with drug resistance in B-cell lymphomas through enhanced expression of survivin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Bhattacharyya, J., Mihara, K., Ohtsubo, M., Yasunaga, S., Takihara, Y., Kimura A., Hoshi, M.
  • 学会等名: 第72回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] Expansion of CD8^+/perforin^+ effector memory T cells in the bone macrow with thymoma-associated PRCA. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nitta, H., et al
  • 学会等名: 第72回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] 骨髄増殖性腫瘍からの白血病移行メカニズムの解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 丁曄、原田結花、今川潤、木村昭郎、原田浩徳
  • 学会等名: 第107回日本内科学会講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-04-10