急性骨髄性白血病の遺伝子変異による予後予測

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20591136
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 麻生 範雄 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 准教授 (50175171)
• キーワード: 急性骨髄性白血病 / 遺伝子変異 / 正常核型 / RNA結合蛋白 / TIS11D / 細胞周期 / S期チェックポイント / P21

研究概要

急性骨髄性白血病は染色体転座や遺伝子変異などによる複数の遺伝子異常を基盤に発症し、それぞれ治療反応性が異なることが明らかにされつつある、しかし、遺伝子異常が不明な病型も多く、その検索は重要な課題である。自施設の急性骨髄性白血病症例におけるFLT3、CEBPA、NPM1、WT1およびJAK2遺伝子変異を昨年度に引き続き検索し、さらに、1DH1、1DH2遺伝子変異の検索を加えて予後との関係を解析した。また、本年度は、これらの既知の遺伝子変異がない症例において、新しく同定したRNA結合蛋白TIS11Dの欠失による遺伝子変異の機能解析を行なった。TIS11D遺伝子をHela細胞へ導入したところ、野生型では増殖抑制を来すのに対し、変異型では増殖亢進を示した。野生型ではカスパーゼ3やH2AXなどのアポトーシス分子のリン酸化の亢進を認めたが、変異型では認めなかった。細胞周期解析では野生型は著明なS期進行の遅延を認めたのに対し、変異型では異常を認めなかった。さらに、野生型ではCHK1やP53などのS期チェックポイントの活性化がみられ、P21の発現は低下していた。このように、RNA結合蛋白TIS11Dは細胞周期S期の進行遅延に関与する蛋白であり、急性骨髄性白血病で認めた変異型では細胞周期回転を促進し、細胞増殖に寄与していると考えられた。TIS11Dの標的分子はまだ十分同定されていないのでさらなる解析を要する。今後はこれらの知見を同一治療プロトコール登録例において検証し、予後予測因子としての意義を確立する。

研究成果

• [雑誌論文] Impact of additional chromosomal abnormalities in patients with acute promyelocytic leukemia-10 years'results of the Japan Adult Leukaemia-Study Group APL97 study- (2011)
  • 著者名/発表者名: Ono T, Takeshita A, Iwanaga M, Asou N, Naoe T, Ohno R.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 96 ページ: 174-176
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutation in the RNA binding protein TIS11D/ZFP36L2 is associated with the pathogenesis of acute leukemia. (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwanaga E, Nanri T, Mitsuya H, Asou N.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 38 ページ: 25-31
  • 査読あり
• [雑誌論文] Randomized study of induction therapy comparing standard-dose idarubicin with high-dose daunorubicin in adult patients with previously untreated acute myeloid leukemia : JALSG AML201 Study. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohtake S, Miyawaki S, Fujita H, Kiyoi H, Shinagawa K, Usui N, Okumura H, Miyamura K, Nakaseko C, Miyazaki Y, Fujieda A, Nagai T, Yamane T, Taniwaki M, Takahashi M, Yagasaki F, Kimura Y, Asou N, Sakamaki H, Handa H, Honda S, Ohnishi K, Naoe T, Ohno R.
  • 雑誌名: Blood 巻: 117 ページ: 2358-2365
  • 査読あり
• [雑誌論文] A randomized comparison of four courses of standard-dose multiagent chemotherapy versus three courses of high-dose cytarabine alone in post-remission theyapy for acute myeloid leukemia in adults : the JALSG AML201 study. (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyawaki S, Ohtake S, Fujisawa S, Kiyoi H, Shinagawa K, Usui N, Sakura T, Miyamura K, Nakaseko C, Miyazaki Y, Fujieda A, Nagai T, Yamane T, Taniwaki M, Takahashi M, Yagasaki F, Kimura Y, Asou N, Sakamaki H, Handa H, Honda S, Ohnishi K, Naoe T, Ohno R.
  • 雑誌名: Blood 巻: 117 ページ: 2366-2372
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful treatment of Aspergillus liver abscesses in a patient with acute monoblastic leukemia using combination antifungal therapy including micafungin as a key drug. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamada R, Horikawa K, Ishihara S, Hoshino K, Kawaguchi T, Iyama K, Mitsuya H, Asou N.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 91 ページ: 711-715
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low-dose cytarabine and aclarubicin in combination with granulocyte colony-stimulating factor for elderly patients with previously untreated acute myeloid leukemia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzushima H, Wada N, Yamasaki H, Eto K, Shimomura T, Kugimiya MH, Horikawa K, Nishimura S, Tsuda H, Mitsuya H, Asou N.
  • 雑誌名: Leuk Res 巻: 34 ページ: 610-614
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful treatment with low-dose imatinib mesylate of therapy-related myeloid neoplasm harboring TEL-PDGFRB in a patient with acute promyelocytic leukemia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Asou N, Iwanaga E, Nanri T, Mitsuya H.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 95 ページ: e1-e2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extramedullary tumors presenting double vision in patients with t(8 ; 21)(q22 ; q22) acute myeloid leukemia lacking mutations in the receptor tyrosine kinase genes KIT or FLT3. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsuji T, Takatsu N, Nosaka K, Kawakita T, Nanri T, Horikawa K, Mitsuya H, Asou N.
  • 雑誌名: Leuk Res 巻: 34 ページ: e320-e322
  • 査読あり
• [学会発表] Clinical Features and Outcomes of Elderly Patients with Acute Promyelocytic Leukemia(APL)-the Japan Adult Leukemia Study Group APL97 Study- (2010)
  • 著者名/発表者名: Ono T, Takeshita A, Kishimoto Y, Kiyoi H, Okada M, Kawai Y, Tsuzuki M, Horikawa K, Matsuda M, Shinagawa K, Monma F, Ohtake S, Nakaseko C, Takahashi M, Yagasaki F, Kimura Y, Iwanaga M, Asou N, Naoe T, Ohno R.
  • 学会等名: 第52回米国血液学会総会
  • 発表場所: Orlando, U.S.A.
  • 年月日: 20101204-20101207
• [学会発表] 高齢者急性骨髄性白血病に対するCAG療法における早期死亡例の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 鈴島仁、山崎浩、江藤健一郎、下村泰三、堀川健太郎、麻生範雄
  • 学会等名: 第72回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20100924-20100926
• [学会発表] Over-expression of miR125 induces proliferation of multi-lineage hematopoietic cells and develops malignant tumors of lymphoid cells in vivo. (2010)
  • 著者名/発表者名: Enomoto Y, Shimanuki M, Hatakeyama K, Taniwaki M, Asou N, Nakakuma H, Kitamura T, Sonoki T
  • 学会等名: 第72回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20100924-20100926