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2009 年度 実績報告書

新規血小板活性化受容体CLEC-2の第二リガンドの同定とその生体内機能の検討

研究課題

研究課題/領域番号 20591147
研究機関山梨大学

研究代表者

井上 克枝  山梨大学, 大学院・医学工学総合研究部, 准教授 (10324211)

研究分担者 井上 修  山梨大学, 医学部附属病院, 助教 (00432154)
尾崎 由基男  山梨大学, 大学院・医学工学総合研究部, 教授 (30134539)
キーワード血小板 / CLEC-2 / podoplanin / 癌転移
研究概要

血小板活性化蛇毒、ロドサイチンの血小板上受容体が、新しい血小板活性化経路を持つC-type lectin-like receptor 2(CLEC-2)であることを見出した。CLEC-2の生体内リガンドは不明であったが、CLEC-2の血2小板-巨核球に特異的な発現と、強力な血小板活性化能より、生体内で血栓止血に何らかの役割を果たすと思われた。最近我々は、CLEC-2の1つ目のリガンドが腫瘍膜上に発現するポドプラニンであること見出した。ポドプラニンは血小板凝集を惹起して癌の転移を促進するため、CLEC-2/ポドプラニンの結合を抑制することで、癌転移を抑制できる可能性があるが、ポドプラニンが発現する腫瘍細胞の種類は限られており、これのみを標的とした癌転移の制御には限界がある。さらに、ポドプラニンが血栓止血領域で役割を果すとは考えづらく、今回CLEC-2の第二のリガンドを同定することを計画した。(1)転移に関連する第二のリガンドの検索:本年度はマウス血行性肺転移モデルを確立した。(2)血栓形成に関与する第二のリガンドの検索:作製したCLEC-2欠損マウスが胎生致死であったため、放射線照射マウスにCLEC-2-/-胎仔肝細胞を移植した放射線キメラマウスを作製した。CLEC-2-/-キメラの血小板はロドサイチンに反応しなかったが、それ以外の血小板活性化物質には野生型と同様に反応して活性化され、コラーゲン等の細胞外マトリクスにも野生型と同様に粘着した。しかし、コラーゲン上にフロー条件下で全血を流した際の血栓形成や、レーザー傷害によるin vivo血栓形成はCLEC-2-/-で著しく抑制され、CLEC-2は生体内で血栓の増大や安定化を担っていることが示唆された。さらに我々は、そのメカニズムとして、血小板のCLEC-2同士がホモフィリックに結合することで血栓を安定化していることを見出した。つまり血栓止血に関わるCLEC-2の第二のリガンドはCLEC-2自身であることを見出した。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2010 2009 その他

すべて 雑誌論文 (2件) 学会発表 (4件) 図書 (1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] 新規血小板活性化受容体CLEC-22009

    • 著者名/発表者名
      井上克枝
    • 雑誌名

      日本血栓止血学会誌 20(4)

      ページ: 401-405

  • [雑誌論文] Novel interactions in platelet biology : CLEC-2/podoplanin and laminin/GPVI.2009

    • 著者名/発表者名
      Ozaki Y
    • 雑誌名

      J Thromb.Haemost. Suppl.1

      ページ: 191-4

  • [学会発表] 新規血小板活性化受容体CLEC-2.シンポジウム2S7a「血栓症の分子メカニズム:最近の進歩」2009

    • 著者名/発表者名
      井上克枝
    • 学会等名
      第82回日本生化学会大会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2009-10-22
  • [学会発表] A role of platelet membrane microdomains in CLEC-2-mediated signal transduction.2009

    • 著者名/発表者名
      井上克枝
    • 学会等名
      XXII The international Society on Thrombosis and Haemostasis
    • 発表場所
      Boston
    • 年月日
      2009-07-16
  • [学会発表] Novel interactions in platelet biology. State of the Art lectures.2009

    • 著者名/発表者名
      Y.Ozaki
    • 学会等名
      XXII The international Society on Thrombosis and Haemostasis
    • 発表場所
      Boston
    • 年月日
      2009-07-14
  • [学会発表] CLEC-2信号伝達系における血小板膜マイクロドメインの役割2009

    • 著者名/発表者名
      井上克枝
    • 学会等名
      第32回日本血栓止血学会学術集会
    • 発表場所
      小倉
    • 年月日
      2009-06-09
  • [図書] 「がんと血小板」Annual Review血液2010(坂田洋一他編集)2010

    • 著者名/発表者名
      井上克枝
    • 総ページ数
      8
    • 出版者
      中外医学社(井上分)
  • [備考]

    • URL

      http://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical/clin01ab/

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公開日: 2011-06-16   更新日: 2016-04-21  

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