新規血小板機能抑制分子セマフォリン3Aの抑制機構および抗血栓作用に関する検討

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20591151
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 柏木 浩和 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (10432535)
• 研究分担者: 冨山 佳昭 大阪大学, 医学部附属病院, 講師 (80252667)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: 血小板 / セマフォリン / シグナル伝達 / 血栓 / 動脈硬化

研究概要

新規血小板機能抑制分子である可能性のあるセマフォリン3Aにおける血小板機能抑制メカニズムについて検討を行った。従来明らかにされていたRac-paxillinを介したactin重合阻害効果に加え、PI3 kinaseの下流に存在するRap1および AKTをすることを明らかにした。この抑制機構はアゴニストによって異なっており、トロンビンやコンバルキシン刺激ではRap1、Aktともに抑制するが、ADP刺激においては、主にAKTのリン酸化を抑制していた。これらの結果から、セマフォリン3AのPI3 kinase系を抑制することにより血小板機能を抑制するが、ADP刺激においてはAKTを直接阻害するメカニズムが存在する可能性を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Molecular analysis of a patient with type I Glanzmann thrombasthenia and clinical impact of the presence of anti- αIIbβ3 alloantibodies. (2011)
  • 著者名/発表者名: 柏木浩和, et. al.(9人中1番目)
  • 雑誌名: Int J Hematol 93 ページ: 106-111
  • 査読あり
• [雑誌論文] A potential role for α-actinin in inside-out αIIbβ3 signaling. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tadokoro S, Kashiwagi H, et. al.(8人中5番目)
  • 雑誌名: Blood 117 ページ: 250-258
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential in vivo roles of the C-type lectin receptor CLEC-2: Embryonic/Neonatal lethality of CLEC-2-deficient mice by blood/lymphatic misconnections and impaired thrombus formation of CLEC-2-deficient platelets. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki-Inoue K, Kashiwagi H, et. al.(13人中7番目)
  • 雑誌名: J Biol Chem 285 ページ: 24494-24507
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antagonism of P2Y(12) reduces physiological thromboxane levels. (2010)
  • 著者名/発表者名: Bhavaraju K, Tomiyama Y, et. al.(8人中5番目)
  • 雑誌名: Platelets 21 ページ: 604-609
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of bisphosphonate administration on the bone mass in immune thrombocytopenic purpura patients under treatment with steroids. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nomura S, Tomiyama Y, et. al.(10人中3番目)
  • 雑誌名: Clin Appl Thromb Hemost 16 ページ: 622-627
  • 査読あり
• [雑誌論文] 自己抗体と血小板機能異常 (2010)
  • 著者名/発表者名: 柏木浩和、秋山正夫、冨山佳昭
  • 雑誌名: 日本血栓止血学会誌 21 ページ: 271-277
• [雑誌論文] Presence of platelet-associated anti-GPVI autoantibodies and restoration of GPVI expression in patients with GPVI deficiency. (2009)
  • 著者名/発表者名: 秋山正夫, 柏木浩和, et. al.(8人中2番目)
  • 雑誌名: J Thromb Haemomost 7 ページ: 1373-1383
  • 査読あり
• [雑誌論文] Integrin-linked kinase associated with integrin activation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Honda S, Tomiyama Y, et. al.(7人中6番目)
  • 雑誌名: Blood 113 ページ: 5304-5313
  • 査読あり
• [雑誌論文] 網状血小板測定法2法の比較検討と臨床的有用性の検討-フローサイトメトリー(FCM)法と多項目自動血球分析装置XE-2100による自動測定(IPF)法- (2009)
  • 著者名/発表者名: 林悟、柏木浩和、等(6人中4番目)
  • 雑誌名: 臨床病 57 ページ: 1039-1044
  • 査読あり
• [雑誌論文] 止血機序とその破綻 (2009)
  • 著者名/発表者名: 柏木浩和
  • 雑誌名: 日本内科学会誌 98 ページ: 1554-1561
• [雑誌論文] 本態性血小板血症の診断と治療 (2008)
  • 著者名/発表者名: 柏木浩和
  • 雑誌名: 日本血栓止血学会誌 19 ページ: 206-209
• [雑誌論文] 知っておきたい血管医学用語「セマフォリン」 (2008)
  • 著者名/発表者名: 柏木浩和、冨山佳昭
  • 雑誌名: Vascular Medicine 4 ページ: 368-371
• [雑誌論文] Heterozygous ITGA2B R995W mutation inducing constitutive activation of the αIIbβ3 receptor affects proplatelet formation and causes congenital macrothrombocytopenia.
  • 著者名/発表者名: Kunishima S, 柏木浩和, et. al.(12人中2番目)
  • 雑誌名: Blood. Published on line
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bleeding tendency and impaired platelet function in a patient carrying a heterozygous mutation in thromboxane A(2) receptor.
  • 著者名/発表者名: Kamae T, Kashiwagi H, et. al.(8人中5番目)
  • 雑誌名: J Thromb Haemomost Published on line
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful treatment of acquired hemophilia A, complicated by chronic GVHD, with tocilizumab.
  • 著者名/発表者名: Nishida S, Kashiwagi H, et. al.(15人中3番目)
  • 雑誌名: Mod Rheumatol, Published on line
  • 査読あり
• [学会発表] Bleeding tendency and impaired platelet function in a patient carrying a heterozygous mutation in thromboxane A2 receptor. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kamae T, Kashiwagi H, et. al.
  • 学会等名: The American Society of Hematology 52nd Annual meeting
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 2010-12-05
• [学会発表] Evaluation of Romiplostim in a randomized placebo-controlled phase 3 study of a Japanese population with chronic immune thrombocytopenia (ITP). (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki K, Tomiyama Y, et. al.
  • 学会等名: The American Society of Hematology 52nd Annual meeting
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 2010-12-05
• [学会発表] R995W mutation in integrin αIIb-gene (ITGA2B) is a novel cause for congenital macrothrombocytopenia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsubara K, Kashiwagi H, et. al.
  • 学会等名: 第72回日本血液学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-09-26
• [学会発表] Agonist induced αIIbβ3 activation in genetically engineered human megakaryocytic cell line, CMK. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa T, Kashiwagi H, et. al.
  • 学会等名: 第72回日本血液学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-09-25
• [学会発表] XE-5000を用いた幼若血小板比率測定に及ぼす抗凝固剤および保存温度の影響-検体安定性の検討- (2010)
  • 著者名/発表者名: 西山美保, 柏木浩和, 等
  • 学会等名: 第57回日本臨床検査医学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-09-10
• [学会発表] 血小板異常症における血小板抗体の臨床的意義とその対策 (2010)
  • 著者名/発表者名: 柏木浩和, 冨山佳昭
  • 学会等名: 第58回日本輸血・細胞治療学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2010-05-28
• [学会発表] FACSにて血小板輸血の有用性を検討しえた抗血小板抗体を有する胃癌合併Glanzmann血小板無力症の一例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 柏木浩和, 等
  • 学会等名: 第33回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2010-04-24
• [学会発表] 血小板トロンボキサン受容体異常症患者(nt.167-8における1塩基挿入ヘテロ接合体)の血小板機能解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 釜江剛, 柏木浩和, 等
  • 学会等名: 第33回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2010-04-24
• [学会発表] 血小板トロンボキサン受容体異常症における新規遺伝子異常-nt.167-8における1塩基挿入 (2009)
  • 著者名/発表者名: 釜江剛、柏木浩和, 等
  • 学会等名: 第71回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20091023-20091025
• [学会発表] Presence of platelet-associated anti-GPVI autoantibodies and restoration of GPVI expression in patients with GPVI deficiency. (2009)
  • 著者名/発表者名: Akiyama M, Kashiwagi H, et. al.
  • 学会等名: The XXII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis.
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 20090711-20090716
• [学会発表] A heterozygous ITGA2B R995W mutation causes constitutive activation of the αIIbβ3 receptor and results in congenital macrothrombocytopenia. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kunishima S, Kashiwagi H, et. al.
  • 学会等名: The XXII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis.
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 20090711-20090716
• [学会発表] Integrin-linked kinase associated with integrin activation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Honda S, Tomiyama Y, et. al.
  • 学会等名: The XXII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis.
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 20090711-20090716
• [学会発表] αIIb(R995W)変異を認めた先天性巨大血小板減少症例におけるαIIbβ3活性化に関する検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 柏木浩和, 等
  • 学会等名: 第32回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20090604-20090606
• [学会発表] 抗Jra抗体による胎児貧血と考えられたJra血液型不適合妊娠の一症例 (2009)
  • 著者名/発表者名: 永峰啓丞、柏木浩和, 等
  • 学会等名: 第53回日本輸血・細胞治療学会近畿支部総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-11-28
• [学会発表] A role for α-actinin in inside-out αIIbβ3 signaling. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tadokoro S, Kashiwagi H, et. al.
  • 学会等名: The American Society of Hematology 50th Annual meeting.
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 20081206-20081209
• [学会発表] ITP合併GPVI欠損例の解析～GPVI欠損発症のメカニズムに関する検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 秋山正夫、柏木浩和, 等
  • 学会等名: 第31回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20081120-20081122
• [学会発表] 抗血小板抗体出現により水頭症と尿路結石の管理に難渋した血小板無力症の一例 (2008)
  • 著者名/発表者名: 竹田洋樹、柏木浩和, 等
  • 学会等名: 第70回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20081010-20081012
• [学会発表] 抗GPVI抗体に起因すると思われるGPVI欠損症の一例 (2008)
  • 著者名/発表者名: 秋山正夫、柏木浩和, 等
  • 学会等名: 第56回日本輸血・細胞治療学会総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20080425-20080427
• [学会発表] 特発性血小板減少性紫斑病 (2008)
  • 著者名/発表者名: 柏木浩和
  • 学会等名: 第89回近畿血液学会地方会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2008-06-21
• [図書] 造血器腫瘍治療これは困ったぞ、どうしょう?第2版 (2010)
  • 著者名/発表者名: 柏木浩和
  • 総ページ数: 296-306
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] Annual Review血2010年版 (2010)
  • 著者名/発表者名: 冨山佳昭、本田繁則
  • 総ページ数: 160-167
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 今日の治療指針2009年版 (2009)
  • 著者名/発表者名: 冨山佳昭
  • 総ページ数: 516-517
  • 出版者: 医学書院
• [図書] Annual Review血液2009年版 (2009)
  • 著者名/発表者名: 冨山佳昭
  • 総ページ数: 193-198
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] EBM血液疾患の治療2010-2011 (2009)
  • 著者名/発表者名: 冨山佳昭
  • 総ページ数: 434-438
  • 出版者: 中外医学社
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.hematology.pro/xoops/