分子標的療法とNKT細胞療法による複合免疫療法の造血器悪性腫瘍への応用

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20591160
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 清水 佳奈子 独立行政法人理化学研究所, 免疫治療モデル開発研究ユニット, ユニットリーダー (20391980)
• キーワード: NKT細胞 / α-GalCer / 腫瘍細胞 / 自然免疫 / 獲得免疫

研究概要

本研究では、NKT細胞を利用した造血器腫瘍に対する有効的な免疫療法の開発を目指している。NKT細胞はCD1d上に提示されたα-GalCer等の糖脂質を認識して活性化、抗腫瘍効果を発揮することが知られている。これまでの研究で、NKTのリガンドであるα-GalCerをパルスした腫瘍(以下Tumor/Gal)ワクチンのB16メラノーマモデルで宿主樹状細胞の機能を賦活させることによる抗腫瘍効果増強を示していたので、今回の目的は、造血器腫瘍の担癌動物モデルでの抗腫瘍効果を評価であった。腫瘍細胞株として、マウス骨髄単球性白血病株(WEHI3B)、マウスB細胞リンフォーマ細胞株(A20)を用いた検討を行った。またワクチン効果の増強を目指して、WEHI3B,A20にヒトCD20の遺伝子導入株を作成した。CD20を発現させることにより、NK細胞やマクロファージのADCC活性が促され、より効率的な生体内樹状細胞による腫瘍抗原のクロスプライミングの増強するものと予想された。白血病治療モデルでは有意な生存率の延長を指標としたところ、ミトキサントロン、Ara-C、ジェムザールの3種の抗癌剤の組み合わせでは、高用量ではTu/Galとの組み合わせ増強効果は認められなかった。そこで低用量組み合わせることにより、治療効果が認められるかどうか検討した結果、ジェムザールとTumor/Galの組み合わせの群で生存率の延長が認められた。tumor/Galと抗癌剤の併用効果については、免疫制御細胞の機能抑制による抗腫瘍効果増大を意味する。

研究成果

• [雑誌論文] A set of genes associated with the interferon-γ response of lung cancer patients undergoing α-galactosylceramide-pulsed dendritic cell therapy (2010)
  • 著者名/発表者名: Okita K, Motohashi S, Shinnakasu R, Nagato K, Yamasaki K, Sato Y, Kitamura H, Hijikata A, Yamashita M, Shimizu K, Fujii S, Ohara O, Taniguchi M, Sakaida I, Nakayama T
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 101 ページ: 2333-2340
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human leukemic cells loaded with alpha-galactosylceramide (alpha-GalCer) activate murine NKT cells in situ (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimizu K, Hidaka M, Bickham K, Moriwaki M, Fujimoto K, Kawano F, Fujii S
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 92 ページ: 152-160
  • 査読あり
• [雑誌論文] Murine induced pluripotent stem cells can be derived from and differentiate into natural killer T cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Watarai H, Fujii S, Yamada D, Rybouchkin A, Sakata S, Nagata Y, Iida-Kobayashi M, Sekine-Kondo E, Shimizu K, Shozaki Y, Sharif J, Matsuda M, Mochiduki S, Hasegawa T, Kitahara G, Endo TA, Toyoda T, Ohara O, Harigaya K, Koseki H, Taniguchi M.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 120 ページ: 2610-2618
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of Th1-biased cytokine production by alpha-carba-GalCer, aneoglycolipid ligand for NKT cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Tashiro T, Sekine-Kondo E, Shigeura T, Nakagawa R, Inoue S, Omori-Miyake M, Chiba T, Hongo N, Fujii S, Shimizu K, Yoshiga Y, Sumida T, Mori K, Watarai H, Taniguchi M.
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 22 ページ: 319-328
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of functional NKT cells in vitro from embryonic stem cells bearing rearranged invariant Valpha14-Jalpha18 TCRalpha gene. (2010)
  • 著者名/発表者名: Watarai H, Rybouchkin A, Hongo N, Nagata Y, Sakata S, Sekine E, Dashtsoodol N, Tashiro T, Fujii S, Shimizu K, Mori K, Masuda K, Kawamoto H, Koseki H, Taniguchi M.
  • 雑誌名: Blood 巻: 115 ページ: 230-237
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adjuvant activity mediated by iNKT cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujii S, Motohashi S, Shimizu K, Nakayama T, Yoshiga Y, Taniguchi M
  • 雑誌名: Semin Immunol 巻: 22 ページ: 97-102
  • 査読あり
• [雑誌論文] Application of NKT cells in immunotherapy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishii Y, Motohashi S, Shimizu K, Nakayama Taniguchi M, Fujii S.
  • 雑誌名: Curr Immunol Review 巻: 6 ページ: 109-115
  • 査読あり
• [学会発表] Evaluation of long term NK reactivity to tumor generated by Dendritic cell therapy (2010)
  • 著者名/発表者名: Kanako Shimizu
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 2010-08-26
• [学会発表] 抗原mRNAとNKTリガンドを提示させたアジュバントベクター細胞による抗腫瘍効果の誘導 (2010)
  • 著者名/発表者名: 清水佳奈子
  • 学会等名: 第14回 日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2010-07-23
• [学会発表] 抗原mRNAとNKTリガンドを提示させたアジュバントベクター細胞による抗腫瘍効果の誘導 (2010)
  • 著者名/発表者名: 清水佳奈子
  • 学会等名: 麟麟塾6th Kirin-Juku meeting
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-06-05