自己免疫疾患におけるRasGRPファミリー分子の発現検討

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20591163
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 保田 晋助 北海道大学, 大学院・医学研究科, 助教 (00374231)
• キーワード: 全身性エリテマトーデス / 関節リウマチ / RasGRP1 / RasGRP4 / スプライスバリアント

研究概要

SLE患者におけるRasGRP1発現異常に関する我々の検討で, 末梢血におけるRasGRP1スプライス異常とそれに伴う正常蛋白発現の低下が確認されている. RasGRP1スプライスバリアントを発現させた細胞株をプロテアソーム阻害剤, NMDを阻害するcaffeine, wortmannin, LY294002等で処理してRasGRP1蛋白の発現を検討したが明らかな変化はみられなかった. 一方, IFNやTNFによるJurkat細胞株の刺激で蛋白発現やmRNA発現に変化を認めており, 炎症性サイトカインによってRasGRP1のスプライシングや発現が調整されている可能性が示唆された. 現在, 異常RasGRP1のRNAが正常RasGRP1の発現をdolninant-negativeにコントロールする可能性についても検討している.
関節リウマチ患者におけるRasGRP4の発現については, これまでの検討で末梢血単核球にスプライスバリアント5-13を同定している. 患者群において有意にバリアント5及びバリアント6の頻度が高く, 特にバリアント6は患者群においてのみ認めた. 少数例を用いた予備実験では単球における正常RasGRP4蛋白発現はRA患者において低値であり, その一方で分解産物と推察されるバンドを検出した. また滑膜炎局所では組織染色においてCD68陽性細胞におけるRasGRP4発現がみられ、単球が分化後も炎症組織においてRasGRP4蛋白が存在し, 何らかの機能を持つことが推察された. 現在, バリアントを遺伝子導入した細胞株において, 特にシグナル分子の発現がどのように変化するか, マイクロアレイを用いて解析中である.

研究成果

• [雑誌論文] Antiphospholipid antibodies increase the risk of pregnancy-induced hyp ertension and adverse pregnancy outcomes (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamada H, Atsumi T, Kobashi G, Ota C, Kato EH, Tsuruga N, Ohta K, Yasuda S, Koike T, Minakami H
  • 雑誌名: J Reprod Immunol. 79 ページ: 188-195
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical features of haemophagocytic syndrome in patients with systemic autoimmune diseases : analysis of 30 cases (2008)
  • 著者名/発表者名: Fukaya S, Yasuda S, Hashimoto T, Oku K, Kataoka H, Horita T, Atsumi T, Koike T
  • 雑誌名: Rheumatology 47 ページ: 1686-1691
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thrombotic microangiopathy in patients with phosphatidylserine dependent antiprothrombin antibodies and antiphospholipid syndrome (2008)
  • 著者名/発表者名: Kon Y, Atsumi T, Hagiwara H, Furusaki A, Kataoka H, Horita T, Yasuda S, Amengual O, Takao K
  • 雑誌名: Clin Exp Rheumatol 26 ページ: 129-132
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rasguanyl nucleotide-releasing protein 1とリウマチ性疾患 (2008)
  • 著者名/発表者名: 保田晋助
  • 雑誌名: リウマチ科 40 ページ: 293-297
• [雑誌論文] STAT4 single nucleotide polymorphism, rs7574865 G/T, as a risk for antiphospholipid syndrome
  • 著者名/発表者名: Horita T, Atsumi T, Yoshida N, Nakagawa H, Kataoka H, Yasuda S, Koike T
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Complement activation in patients with primary antiphospholipid syndrome
  • 著者名/発表者名: Oku,K Atsumi, T Bohgaki, M Amengual, O Kataoka,H Horita, T Yasuda.S, Koike, T
  • 雑誌名: Ann Rheum DisAnn Rheum Dis (In press)
  • 査読あり
• [学会発表] Alternative Splicing of RasGRP1 in SLE : Frequency, Clinical Features and Cytokine Production (2008)
  • 著者名/発表者名: Yasuda S, et.al.
  • 学会等名: アメリカリウマチ学会総会
  • 発表場所: 米国・サンフランシスコ(Moscone Center)
  • 年月日: 2008-10-28
• [学会発表] Heterozygous Beta2-glycoprotein I Deficiency is a Risk for Antiphospholipid Syndrome and Hemolytic Anemia in SLE (2008)
  • 著者名/発表者名: Yasuda S, et.al.
  • 学会等名: 6th International congress of autoimmunity
  • 発表場所: ポルトガル・ボルト(コングレスセンター)
  • 年月日: 2008-09-13
• [学会発表] Heterozygous Beta2-Glycoprotein I Deficiency is a Risk Factor for Antiphospholipid Syndrome (2008)
  • 著者名/発表者名: Yasuda S, et.al.
  • 学会等名: ヨーロッパリウマチ学会総会
  • 発表場所: フランス・パリ(Palais des congres)
  • 年月日: 2008-06-14
• [学会発表] シンポジウム「SLE患者におけるRasGRP1発現の異常」 (2008)
  • 著者名/発表者名: 保田晋助
  • 学会等名: 第52回日本リウマチ学会学術総会
  • 発表場所: 札幌(ロイトン札幌)
  • 年月日: 2008-04-22
• [図書] 別冊日本臨床呼吸器症候群(第2版)II (2009)
  • 著者名/発表者名: 保田晋助・小池隆夫
  • 総ページ数: 692
  • 出版者: 株式会社日本臨床社
• [図書] よくわかる関節リウマチのすべて (2009)
  • 著者名/発表者名: 保田晋助・小池隆夫
  • 総ページ数: 278
  • 出版者: 永井書店
• [備考]
  • URL: http://www.med.hokudai.acjp/~med-2w/