関節リウマチの多様な病態はCaMK II deltaの機能異常でどこまで説明可能か?

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20591173
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 川上 純 長崎大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (90325639)
• 研究分担者: 阿比留 教生 長崎大学, 病院, 講師 (00380981) ; 玉井 慎美 長崎大学, 保健・医療推進センター, 助教 (60380862) ; 井田 弘明 長崎大学, 病院, 講師 (60363496) ; 藤川 敬太 長崎大学, 病院, 医員 (90404285) ; 川尻 真也 長崎大学, 病院, 医員 (20457576)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: 関節リウマチ / 滑膜細胞 / 免疫担当細胞 / CaMKII / シトルリン化

研究概要

滑膜細胞と免疫担当細胞におけるCaMKII・PADIs・シトルリン化・細胞機能異常と関節リウマチ(RA)の病態の関わりを解析した。RA滑膜組織でのPADIs発現には一定の報告がない。今回の実験からは滑膜細胞(滑膜線維芽細胞)にはシトルリン化ペプチド基質はあるもPADIs発現は弱く、周囲の免疫担当細胞との相互作用でin vivoでは滑膜細胞由来の蛋白(ペプチド)がシトルリン化される可能性が考えられた。このシトルリン化されたペプチドが環状シトルリン化ペプチド抗体(抗CCP抗体)産生のソースである可能性も考えられた。免疫担当細胞として重要な制御性T細胞機能の低下はRAの病勢悪化を誘導することも示唆された。しかしながら、この事象がprimaryか(原因)?secondaryか(結果)?に関しては今後の検討が必要である。また、制御性T細胞機能とCaMKIIやPADIsの発現および活性化との関連も今後の研究課題である。臨床的には早期RAにおけるMRI骨髄浮腫と抗CCP抗体の相関を明らかとした。現状では検出が困難なシトルリン化ペプチドに関してはイムノコンプレキソーム解析の手法でアプローチを開始した。

研究成果

• [雑誌論文] Switching to the anti-interleukin-6 receptor antibody tocilizumab in rheumatoid arthritis patients refractory to antitumor necrosis factor biologics. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawashiri SY, Kawakami A, Iwamoto N, Fujikawa K, Aramaki T, Tamai M, Arima K, Ichinose K, Kamachi M, Yamasaki S, Nakamura H, Origuchi T, Ida H, Eguchi K
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 20(1): ページ: 40-45
• [雑誌論文] Regulation of disease susceptibility and mononuclear cell infiltration into the labial salivary glands of Sjogren fs syndrome by monocyte chemotactic protein-1. (2010)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto N, Kawakami A, Arima K, Nakamura H, Kawashiri S, Tamai M, Kita J, Okada A, Koga T, Kamachi M, Yamasaki S, Ichinose K, Ida H, Origuchi T, Eguchi K
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford) 49(8) ページ: 1472-1478
• [雑誌論文] Decrement of serum cartilage oligomeric matrix protein (COMP) in rheumatoid arthritis (RA) patients achieving remission after 6 months of etanercept treatment : comparison with CRP, IgM-RF, MMP-3 and anti-CCP Ab. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawashiri S, Kawakami A, Imazato T, Ueki Y, Iwamoto N, Fujikawa K, Aramaki T, Tamai M, Arima K, Kamachi M, Nakamura H, Origuchi T, Ida H, Eguchi K
  • 雑誌名: Joint Bone Spine 77(5) ページ: 418-420
• [雑誌論文] Contribution of anti-CCP antibodies, proximal interphalangeal joint involvement, HLA-DRB 1 shared epitope and PADI4 as risk factors for the development of rheumatoid arthritis in palindromic rheumatism. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tamai M, Kawakami A, Iwamoto N, Arima K, Aoyagi H, Eguchi K
  • 雑誌名: Scand J Rheumatol 39(4) ページ: 287-291
• [雑誌論文] Monitoring of therapeutic efficacy in a patient with RS3PE syndrome by serologic variables and radiographic methods. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawashiri S, Nakano M, Kawakami A, Eguchi K
  • 雑誌名: Rheumatol Int 30 ページ: 1677-1680
• [雑誌論文] Anti-cyclic citrullinated peptide antibody (anti-CCP antibody) is present in the sera of patients with dementia of Alzheimer's type in Asian. (2010)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Kawakami A, Shirabe S, Tamai M, Sato A, Tsujihata M, Nagasato K, Eguchi K
  • 雑誌名: Acta Neurol Scand 121(5) ページ: 338-341
• [雑誌論文] 【III.関節リウマチの成因と病態生理】概論的事項病態形成とアポトーシス (2010)
  • 著者名/発表者名: 岩本直樹, 川上純, 江口勝美
  • 雑誌名: 日本臨床関節リウマチ(第2版)-寛解を目指す治療の新時代- 68(増刊号5) ページ: 71-75
• [雑誌論文] A significantly impaired natural killer cell activity due to a low activity on a per-cell basis in rheumatoid arthritis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Aramaki T, Ida H, Izumi Y, Fujikawa K, Huang M, Arima K, Tamai M, Kamachi M, Nakamura H, Kawakami A, Origuchi T, Matsuoka N, Eguchi K
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 19(3) ページ: 245-252
• [雑誌論文] High serum cartilage oligomeric matrix protein determines the subset of patients with early-stage rheumatoid arthritis with high serum C-reactive protein, matrix metalloproteinase-3, and MRI-proven bone erosion. (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujikawa K, Kawakami A, Tamai M, Uetani M, Takao S, Arima K, Iwamoto N, Aramaki T, Kawashiri S, Ichinose K, Kamachi M, Nakamura H, Origuchi T, Ida H, Aoyagi K, Eguchi K
  • 雑誌名: J Rheumatol 36(6) ページ: 1126-1129
• [雑誌論文] Proinflammatory cytokines synergistically enhance the production of chemokine ligand 20 (CCL20) from rheumatoid fibroblast-like synovial cells in vitro and serum CCL20 is reduced in vivo by biologic disease-modifying antirheumatic drugs. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawashiri S, Kawakami A, Iwamoto N, Fujikawa K, Aramaki T, Tamai M, Arima K, Kamachi M, Yamasaki S, Nakamura H, Tsurumoto T, Kono M, Shindo H, Ida H, Origuchi T, Eguchi K
  • 雑誌名: J Rheumato 136(11) ページ: 2397-2402
• [雑誌論文] A prediction rule for disease outcome in patients with undifferentiated arthritis using magnetic resonance imaging of the wrists and finger joints and serologic autoantibodies. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tamai M, Kawakami A, Uetani M, Takao S, Arima K, Iwamoto N, Fujikawa K, Aramaki T, Kawashiri S, Ichinose K, Kamachi M, Nakamura H, Origuchi T, Ida H, Aoyagi K, Eguchi K
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 61(6) ページ: 772-778
• [雑誌論文] Different expression levels of TNF receptors on the rheumatoid synovial macrophages derived from surgery and a synovectomy as detected by a new flow cytometric analysis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ida H, Aramaki T, Nakamura H, Fujikawa K, Arima K, Tamai M, Kamachi M, Satoh K, Origuchi T, Kawakami A, Furuichi I, Kawabe Y, Eguchi K
  • 雑誌名: Cytotechnology 60(1-3) ページ: 161-164
• [雑誌論文] Calcium/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) regulates tumour necrosis factor-related apoptosis inducing ligand (TRAIL)-mediated apoptosis of fibroblast-like synovial cells (FLS) by phosphorylation of Akt. (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujikawa K, Kawakami A, Tanaka F, Iwamoto N, Tamai M, Eguchi K
  • 雑誌名: Clin Exp Rheumato 127(6) ページ: 952-957
• [雑誌論文] 【関節リウマチ治癒を目指す治療の新時代へ】治療に直結する病因・病態研究最前線 治療反応性と関連する予後因子 (2009)
  • 著者名/発表者名: 川上純, 玉井慎美, 岩本直樹, 川尻真也, 藤川敬太, 江口勝美
  • 雑誌名: 最新医学 64(5) ページ: 974-980
• [雑誌論文] 特集膠原病・リウマチ性疾患診察のより深い理解を目指してトピックス I.診断を的確に下すために 1.診断不明の関節炎を如何に診断するか (2009)
  • 著者名/発表者名: 川上純, 玉井慎美, 喜多潤子, 川尻真也, 岩本直樹, 江口勝美
  • 雑誌名: 日本内科学会雑誌 98(10) ページ: 2414-2420
• [雑誌論文] 関節リウマチ滑膜組織のTNF-α産生とTLR (2009)
  • 著者名/発表者名: 古賀智裕, 川上純, 江口勝美
  • 雑誌名: リウマチ科 42(4) ページ: 434-439
• [雑誌論文] Rapid and significant induction of TRAIL-mediated type II cells in apoptosis of primary salivary epithelial cells in primary Sjogren's syndrome. Apoptosis : an international journal on programmed cell death. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakamura H, Kawakami A, Iwamoto N, Ida H, Koji T, Eguchi K
  • 雑誌名: Apoptosis 13(11) ページ: 1322-1330
• [雑誌論文] 関節リウマチと抗CCP抗体:早期診断および予後予測マーカーとしての重要性 (2008)
  • 著者名/発表者名: 玉井慎美、川上純
  • 雑誌名: リウマチ科 40(3) ページ: 215-219
• [学会発表] 早期関節リウマチの経過における手指関節MRI骨髄浮腫と抗CCP抗体価変動の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 玉井慎美, 川上純, 上谷雅孝, 有馬和彦, 岩本直樹, 中村英樹, 折口智樹, 井田弘明, 江口勝美
  • 学会等名: 第25回日本臨床リウマチ学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20101127-20101128
• [学会発表] Post-Transcriptional Regulation of IL-6 Production by Zc3h12a in Fibroblast-Like Synovial Cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: 古賀智裕, 山崎聡士, 岡田覚丈, 川尻真也, 中村英樹, 川上純, 江口勝美
  • 学会等名: ACR/ARHP 2010.
  • 発表場所: アトランタ/米国
  • 年月日: 20101107-20101111
• [学会発表] The Power Doppler Ultrasonography Score from 24 Synovial Sites or 6 Simplified Synovial Sites, Including the Metacarpophalangeal (MCP) Joints, Reflects Well the Clinical Disease Activity and Serum Biomarkers in atients with Rheumatoid Arthritis. (2010)
  • 著者名/発表者名: 川上純, 川尻真也, 岩本直樹, 玉井慎美, 中村英樹, 喜多潤子, 岡田覚丈, 古賀智裕, 山崎聡士, 折口智樹, 江口勝美
  • 学会等名: ACR/ARHP 2010.
  • 発表場所: アトランタ/米国
  • 年月日: 20101107-20101111
• [学会発表] MRI-Proven Bone Edema of Wrist and Finger Joints at Entry Is the Strongest Predictor toward Further Radiografic Progression in Patients with Undifferentiated Arthritis : Results from the Prospective Cohart at Nagasaki university. (2010)
  • 著者名/発表者名: 喜多潤子, 川上純, 玉井慎美, 岩本直樹, 川尻真也, 有馬和彦, 岡田覚丈, 古賀智裕, 山崎聡士, 中村英樹, 折口智樹, 青柳潔, 上谷雅孝, 江口勝美
  • 学会等名: ACR/ARHP 2010.
  • 発表場所: アトランタ/米国
  • 年月日: 20101107-20101111
• [学会発表] 早期関節炎に対するTNF阻害剤の有効性の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 川上純, 喜多潤子, 玉井慎美, 岩本直樹, 川尻真也, 岡田覚丈, 古賀智裕, 山崎聡士, 中村英樹, 折口智樹, 荒牧俊幸, 中島宗敏, 青柳潔, 上谷雅孝, 江口勝美
  • 学会等名: 第40回九州リウマチ学会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 20100904-20100905
• [学会発表] Post-transcriptional regulation of IL-6 production by Zc3h12a in fibroblast-like synovial cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: 古賀智裕, 山崎聡士, 岡田覚丈, 川尻真也, 岩本直樹, 井田弘明, 折口智樹, 川上純, 江口勝美
  • 学会等名: Annual European Congress of Rheumatology (EULAR 2010).
  • 発表場所: Rome, Italy.
  • 年月日: 20100616-20100619
• [学会発表] RS3PE syndrome is associated with VEGF derived from platelets. (2010)
  • 著者名/発表者名: 有馬和彦, 玉井慎美, 岡田覚丈, 岩本直樹, 川上純, 江口勝美, 折口智樹
  • 学会等名: Annual European Congress of Rheumatology (EULAR 2010).
  • 発表場所: Rome, Italy.
  • 年月日: 20100616-20100619
• [学会発表] 関節リウマチにおける関節超音波によるスコアリングとバイオマーカーとの関連 (2010)
  • 著者名/発表者名: 川尻真也, 岩本直樹, 古賀智裕, 岡田覚丈, 有馬和彦, 川上純, 折口智樹, 江口勝美
  • 学会等名: 第54回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20100422-20100425
• [学会発表] 関節リウマチにおける末梢血CD4+cD25highcDl27low/-T細胞の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 川尻真也, 川上純, 江口勝美
  • 学会等名: 第54回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20100422-20100425
• [学会発表] 関節リウマチ滑膜細胞におけるRNA結合蛋白を介したIL-6の転写後制御の可能性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 古賀智裕, 山崎聡士, 川上純, 江口勝美
  • 学会等名: 第54回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20100422-20100425
• [学会発表] 抗体アレイ法を用いた関節リウマチに対するアダリムマブの治療効果の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 古賀智裕, 岡田覚丈, 川尻真也, 岩本直樹, 山崎聡士, 中村英樹, 有馬和彦, 折口智樹, 井田弘明, 川上純, 江口勝美
  • 学会等名: 第54回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20100422-20100425
• [学会発表] 骨髄浮腫の細胞生物学的検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 岡田覚丈, 山崎聡士, 中村英樹, 井田弘明, 折口智樹, 川上純, 江口勝美
  • 学会等名: 第54回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20100422-20100425
• [学会発表] 関節リウマチにおける末梢血CD4+CD25+CDl27low/-制御性T細胞の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 川尻真也, 川上純, 江口勝美
  • 学会等名: 第37回日本臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20091113-20091115
• [学会発表] A Prediction Rule far Disease Outcome in Patients with Undifferentiated Arthritis by MRI of the Wrists and Finger Joints and Serologic (2009)
  • 著者名/発表者名: 玉井慎美, 川上純, 上谷雅孝, 有馬和彦, 藤川敬太, 岩本直樹, 川尻真也, 喜多潤子, 岡田覚丈,古賀智裕, 荒牧俊幸, 蒲池誠, 山崎聡士, 中村英樹, 井田弘明, 折口智樹, 青柳潔, 江口勝美
  • 学会等名: Autoantibodies : Second Report Regarding to the Utility of Plain MRL ACR/ARHP Scientific Meeting 2009.
  • 発表場所: Philadelphia.
  • 年月日: 20091016-20091021
• [学会発表] Serum Amyloid A Protein Stimulates Th17-Related Cytokines Production in Rheumatoid Synoviocytes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Koga T, Migita K, Yamasaki S, Tamai M, Kawashiri S, Iwamoto N, Nakamura H, Origuchi T, Ida1 H, Kawakami A, Eguchi K
  • 学会等名: ACR/ARHP Scientific Meeting 2009.
  • 発表場所: Philadelphia.
  • 年月日: 20091016-20091021
• [学会発表] A prediction rule for disease outcome in patients with undifferentiated arthritis using mri of wrists and finger joints and serologic autoantibodies. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tamai M, Kawakami A, Uetani M, Takao S, Arima K, Iwamoto N, Fujikawa K, Aramaki T, Kawashiri S, Ichinose K, Kamachi M, Nakamura H, Origuchi T, Ida H, Aoyagi K, Eguchi K
  • 学会等名: Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2009.
  • 発表場所: Copenhagen, Dennmark.
  • 年月日: 20090610-20090613
• [学会発表] Early classification and therapeutic intervention toward patients in undifferentiated arthritis with MRI-proven bone changes and autoantibodies by disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) : NAGASAKI Early Arthritis Intervention Trial. (2009)
  • 著者名/発表者名: 川上純, 玉井慎美, 岩本直樹, 川尻真也, 折口智樹, 江口勝美
  • 学会等名: 18^<th> lnternational Rheumatology Symposium.
  • 発表場所: Tokyo.
  • 年月日: 20090423-20090426
• [学会発表] 関節リウマチを早期に予測するには? (2009)
  • 著者名/発表者名: 川上純, 玉井慎美, 岩本直樹, 川尻真也, 藤川敬太, 荒牧俊幸, 一瀬邦弘, 有馬和彦, 蒲池誠, 中村英樹, 井田弘明, 折口智樹, 上谷雅孝, 青柳潔, 江口勝美
  • 学会等名: 第53回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20090423-20090426
• [学会発表] MRI骨変化と自己抗体が陽性のUAに対するDMARDs治療の評価 (2009)
  • 著者名/発表者名: 川上純, 玉井慎美, 岩本直樹, 川尻真也, 藤川敬太, 荒牧俊幸, 一瀬邦弘, 蒲池誠, 中村英樹, 井田弘明, 折口智樹, 有馬和彦, 山崎聡士, 上谷雅孝, 青柳潔, 江口勝美
  • 学会等名: 第53回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20090423-20090426
• [学会発表] 関節リウマチにおける末梢血CD4+CD25+CDI27lo/-制御性T細胞の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 川尻真也, 川上純, 岩本直樹, 藤川敬太, 荒牧俊幸, 江口勝美
  • 学会等名: 第53回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20090423-20090426
• [学会発表] 抗CCP抗体と関節リウマチの診断・病態 (2008)
  • 著者名/発表者名: 川上純, 玉井慎美, 藤川敬太, 岩本直樹, 川尻真也, 江口勝美
  • 学会等名: 第52回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20080420-20080423
• [学会発表] 関節リウマチにおけるケモカインCCL20と生物学的製剤 (2008)
  • 著者名/発表者名: 川尻真也, 川上純, 岩本直樹, 藤川敬太, 荒牧俊幸, 一瀬邦弘, 蒲池誠, 玉井慎美, 中村英樹, 井田弘明, 折口智樹, 江口勝美
  • 学会等名: 第52回本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20080420-20080423
• [学会発表] 関節リウマチ(RA)に対する生物学的製剤による悪性腫瘍発生リスクの検討;ナチュラルキラー(NK)細胞への影響(第三報) (2008)
  • 著者名/発表者名: 荒牧俊幸, 井田弘明, 川尻真也, 岩本直樹, 藤川敬太, 一瀬邦弘, 玉井慎美, 蒲池誠, 中村英樹, 川上純, 折口智樹, 松岡直樹, 江口勝美
  • 学会等名: 第52回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20080420-20080423