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関節リウマチ(RA)における骨破壊の進展には、滑膜病変部における炎症性サイトカイン発現による破骨細胞誘導とともに骨形成障害が関与している。サイトカインにより活性化された滑膜線維芽細胞のRANKL発現がRA滑膜に破骨細胞を誘導することはよく知られているが、サイトカインによる骨形成障害機構については不明である。本研究では、RA滑膜のサイトカイン発現に伴う骨形成障害の分子機構の明らかにするため、骨芽細胞の分化・活性化を制御する骨形成タンパク質(bone morphogenetic protein:BMP)のレセプター発現およびそのシグナル伝達経路と転写因子の活性化に及ぼす炎症性サイトカインTNF-αの影響を解析した。
C2C12細胞は機能的BMPレセプターを発現し、またALK-6以外のSmadシグナル分子を有し、BMP-2、-4、-6、-7存在下で骨芽細胞に分化した。このC2C12細胞の分化には骨芽細胞特異的転写因子であるRunx2とオステオカルシン分子の誘導を伴い、またALP活性とPTH反応性cAMP産生を認めた。TNF-αはC2C12細胞の骨芽細胞への細胞形態変化を濃度反応性に抑制し、Runx2とオステオカルシンの発現、ALP活性、PTH反応性などの誘導を阻害した。TNF-αはC2C12細胞の機能的BMPレセプターの発現には影響しなかった。
BMP依存性の骨芽細胞分化において、TNF-αはBMP-Smadシグナル経路を抑制することにより、分化阻害を起こすことが明らかになった。
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