関節リウマチにおけるサイトカインによる骨芽細胞分化障害の分子機構の解明

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20591178
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 愛知医科大学
• 研究代表者: 山村 昌弘 愛知医科大学, 医学部, 教授 (80252956)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: 関節リウマチ / 骨芽細胞 / 炎症性サイトカイン / 骨形成蛋白質 / 腫瘍壊死因子 / Smad

研究概要

関節リウマチ(RA)における骨破壊の進展には、滑膜病変部における炎症性サイトカイン発現による破骨細胞誘導とともに骨形成障害が関与している。本研究では、RA滑膜のサイトカイン発現に伴う骨形成障害の分子機構を明らかにするため、マウス由来筋芽細胞株C2C12細胞の骨芽細胞への分化・活性化を制御する骨形成蛋白質(bone morphogenetic protein:BMP)のレセプター発現とそのシグナル伝達経路と転写因子の活性化に及ぼす炎症性サイトカインの作用を解析した。BMP依存性の骨芽細胞分化は主に腫瘍壊死因子(TNF-α)により阻害された。このTNF-αの骨形成障害にはMAPキナーゼのSAPK/JNK経路が重要な役割を担っており、BMP-Smadシグナル経路の抑制により骨芽細胞の分化阻害が起こる。その下流には阻害性Smad6の誘導が関与していた。TNF-αによる骨芽細胞分化障害は、RA患者骨組織から分離した骨芽細胞の分化モデルにおいても起こることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of infliximab on tumor necrosis factor-alpha-induced alterations in retinal microvascular endothelial cells and retinal pigment epithelial cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Li H, Yoneda M, Takeyama M, Sugita I, Tsunekawa H, Yamada H, Watanabe D, Mukai T, Yamamura M, Iwaki M, Zako M.
  • 雑誌名: J Ocul Pharmacol Ther 26(6) ページ: 549-556
• [雑誌論文] Simvastatin antagonizes tumor necrosis factor-alpha inhibition of bone morphogenetic proteins-2-induced osteoblast differentiation by regulating Smad signaling and Ras/Rho-mitogen-activated protein kinase pathway. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamashita M, Otsuka F, Mukai T, Otani H, Inagaki K, Miyoshi T, Goto J, Yamamura M, Makino H.
  • 雑誌名: J Endocrinol. 196(3) ページ: 601-613
• [学会発表] ヒト間葉系幹細胞の骨芽細胞分化に及ぼす炎症性サイトカインの作用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 向井知之、大塚文男、山村昌弘
  • 学会等名: 第53回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-04-25
• [備考] ホームページ等