| 研究概要 |
【目的と方法】担癌宿主では癌局所でのSTAT3の活性化が癌の進展に深く関与している。しかしin vivoでpSTAT3阻害効果を有する薬剤を腫瘍局所に投与し、抗腫瘍効果を検討した報告はほとんどない。我々はSTAT3のTrans-activation domainに直接結合しその活性化阻害作用を有する自己タンパクGRIM19分子と、細胞内導入効率の最も高いR9-PTDを融合させたリコンビナントタンパク(rR9-GRIM19)を作製、精製した。In vitroにおいてrR9-GRIM19は濃度依存性にDNA(binding site)に対するpSTAT3の直接的結合阻害効果を示し、これをpSTAT3発現株に導入させると、転写阻害、増殖抑制効果が認められた。これをpSTAT3発現細胞株(A20,B16)非発現細胞株(EG.7)の腫瘍塊に、rR9-GRIM19とrR9-control融合タンパクを直接接種した場合の抗腫瘍効果とその機序について検討した。
【結果】In vivoにてA20腫瘍塊にrR9-GRIM19を3日間連続接種(day 9,10,11)すると腫瘍の完全消失(拒絶)を認めた。このマウスはA20のrechallengeで再拒絶を示し、かつCTL活性が確認された。一方、nude miceを用いたA20腫瘍塊への同様の接種では拒絶効果が認められなかった。また、このA20に対するrR9-GRIM19の抗腫瘍効果は抗CD8抗体、抗Gr1抗体の投与による細胞除去でほぼ消失することより好中球と、CD8+T細胞の関与が強く示唆された。B16では軽度の抗腫瘍効果を、EG.7では全く認められなかった。
【考察】以上の結果は、rR9-GRIM19を腫瘍塊に接種した場合の抗腫瘍効果は、癌局所における免疫抑制回避として機能していることを示唆しており、癌免疫療法の新たなadjuvant剤として期待できる。
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