| 研究概要 |
非小細胞性肺癌等の上皮系腫瘍の治療薬である,上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害薬(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor:EGFR-TKI)は60〜98%の確率でざ瘡様丘疹をはじめとしたさまざまな薬疹を引き起こすが,その発症機序は未解明のままである。この薬疹はEGFR-TKIに対するアレルギーが関与するのでなく,表皮基底層と外毛根鞘のケラチノサイト(KC)にEGFRが多く発現することから,EGFR-TKIのKCに対する直接作用が関与していると予測されている。しかし,EGFRシグナルを阻害するとどのようなシグナル伝達がKCにもたらされるかといった分子レベルの研究報告は今までにない。本研究はこの薬疹の病態を明らかにすることにある。本年度得られた結果を述べる。I.EGFR-TKI (PD153035)により表皮角化細胞は小胞体ストレス応答が引き起こされることを観察した。I-i.遺伝子レベルでの確認。NHEKとHSC-1それぞれの細胞について,PD153035により小胞体ストレス応答のマーカーであるGRP78, CHOP, PDI遺伝子が薬剤の濃度依存的に上昇することをリアルタイムPCR法で確認した。I-ii.タンパク質レベルでの確認。PD153035によりUPRのマーカーであるGRP78, CHOP, PDI蛋白質がこの阻害薬の濃度依存的に上昇することをウエスタンブロットで確認した。II. NHEKとHSC-1ではEGFR-TKIによりUPRを介してCCL2とCCL5が分泌されるかを検討した。II-i.遺伝子レベルでの確認PD153035によりCCL2とCCL5遺伝子が上昇することをリアルタイムPCR法で確認した。II-ii.たんぱく質レベルでもELISA法にて確認した。
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